Ск 43 киров отзывы: Проектно-строительная компания Ск-43 — отзывы, фото, цены, телефон и адрес — Строительство — Киров

-3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 84.Бергер М, Риман Д. Быстрый сон при депрессии — обзор. J. Sleep Res (1993) 4: 211–23.10.1111 / j.1365-2869.1993.tb00092.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 85. Талбот Л.С., Хейрстон И.С., Эйдельман П., Грубер Дж., Харви А.Г. Влияние настроения на латентность начала сна и быстрый сон при межэпизодном биполярном расстройстве. J Abnorm Psychol (2009) 118 (3): 448.10.1037 / a0016605 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 86. Готтесманн Ц., Готтесман И. Нейробиологические характеристики сна с быстрым движением глаз (REM) — кандидаты в эндофенотипы депрессии, шизофрении, умственной отсталости и слабоумия.Prog Neurobiol (2007) 81 (4): 237–50.10.1016 / j.pneurobio.2007.01.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 87. Ричдейл А.Л. Проблемы со сном при аутизме: распространенность, причина и вмешательство. Dev Med Child Neurol (1999) 41 (1): 60–6.10.1017 / S001216229

22 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 88. ван дер Хейден КБ, Смитс М.Г., Ганнинг В.Б. Расстройства сна при СДВГ: обзор. Clin Pediatr (2005) 44 (3): 201–10.10.1177 / 0009

Медицинские последствия патогенных CNV у взрослых: анализ Британского Биобанка

Введение

Геномные CNV представляют собой структурные изменения хромосом с> 1000 оснований в длина, которая может пересекаться с несколькими генами.1 Было показано, что определенные CNV повышают риск расстройств аутистического спектра, 2 задержки развития и других нарушений развития нервной системы, 3 и шизофрении. расстройства.Некоторые CNV, например делеции в 22q11.2,5, были тщательно изучены на сотнях носителей, и их медицинские последствия хорошо установлены. Однако для CNV с более низкой пенетрантностью, очень редкими CNV или несколькими реципрокными делециями / дупликациями известных геномных нарушений соответствующие медицинские фенотипы не были идентифицированы. Более того, большая часть исследований проводилась на детях и молодых людях, направленных в генетические клиники3, 6 создавая сильную склонность к направлению к специалистам по регистрации высоких показателей задержки развития, ранних медицинских состояний и более неблагоприятных исходов.Большинство CNV демонстрируют неполную пенетрантность, 7 приводя к явно незатронутым взрослым носителям в общей популяции. Частота медицинских исходов в более позднем возрасте у носителей CNV или среди населения в целом до настоящего времени не рассматривалась в достаточно мощных исследованиях.

Создание британского биобанка предоставляет уникальную возможность изучить спектр медицинских исходов CNV у людей среднего и пожилого возраста, поскольку все полмиллиона участников были оценены с использованием идентичных методов и слепо на предмет их статуса CNV.Биобанк собирает лонгитюдные данные из госпитализаций, самоотчетов, свидетельств о смерти, реестров онкологических заболеваний и записей первичной медико-санитарной помощи (врачей общей практики). Здесь мы сообщаем о медицинских последствиях статуса носителя для 54 CNV, которые признаны связанными с клиническими фенотипами или геномными нарушениями, 3, 6, 8, включая их реципрокные делеции / дупликации.

Методы

Участники

Британский Биобанк набрал чуть более полумиллиона человек из общего населения Великобритании, используя регистры пациентов Национальной службы здравоохранения, без каких-либо критериев исключения.Участники согласились предоставить личную информацию и информацию о здоровье, образцы мочи, слюны и крови, а также пройти тестирование ДНК. Мы получили одобрение Биобанка Великобритании на анализ CNV в проекте 14421: «Определение спектра биомедицинских признаков у взрослых с патогенными вариантами числа копий (CNV)».

Участникам было от 40 до 69 лет на момент набора в период с 2006 по 2010 год. Поскольку распространенность расстройств в течение жизни часто варьируется в зависимости от происхождения, мы ограничили анализ теми участниками, которые объявили себя «белыми британцами или ирландцами»: 421 268 участников, прошедших наши фильтры контроля качества генотипирования (QC) (вызов CNV).После исключения родственников первой степени родства 396 725 субъектов были оставлены для анализа, 53,8% из которых составляли женщины. Средний возраст в конце текущего периода наблюдения по результатам лечения (в 2016 г.) составлял 64,7 года, SD = 8,0 лет.

CNV call

Образцы были генотипированы в лаборатории Affymetrix Research Services, Санта-Клара, Калифорния, США, на двух массивах с 95% общим содержанием между ними: около 50000 образцов были генотипированы на британском BiLEVE Array (807411 зондов) и оставшиеся образцы на массиве Axiom UK Biobank (820 967 зондов).9 Мы загрузили анонимизированные генотипические данные из Биобанка Великобритании в виде 488 415 сырых (CEL) файлов и проанализировали их с помощью методов, о которых мы сообщали ранее.10 Вкратце, мы сгенерировали нормализованные данные интенсивности сигнала, вызовы генотипа и достоверность, используя ~ 750 000 двуаллельных маркеров. . Затем они были обработаны с помощью программного обеспечения PennCNV-Affy.11 Отдельные образцы были исключены, если они имели> 30 CNV, коэффициент волнистости> 0,03 или <-0,03, частоту вызовов <96% или коэффициент log R SD> 0,35. В общей сложности 25 069 файлов были исключены после этого контроля качества (5.1%). Индивидуальные CNV исключались, если они были покрыты <10 зондами или имели плотность покрытия менее одного зонда на 20 000 пар оснований.

Выбор CNV

Мы составили список из 92 CNV в 47 геномных местоположениях из двух широко распространенных источников, которые предложили в значительной степени перекрывающиеся наборы CNV (дополнительная таблица 1 в дополнительном материале) .3 6 Авторы этих исследований использовали информацию из базы данных, обзоры и публикации для составления списков областей CNV, которые приводят к геномным нарушениям, врожденным порокам развития, психическим или другим клиническим фенотипам.Мы называем этот набор из 92 CNV «патогенным» в соответствии с критериями, предложенными стандартами Американского колледжа медицинской генетики, которые описывают как патогенные те CNV, которые были задокументированы как клинически значимые в нескольких рецензируемых публикациях, даже если пенетрантность и Экспрессивность CNV, как известно, изменчива.12 Было показано, что многие (но не все) статистически увеличивают риск задержки развития.3 В дополнительной онлайн-таблице 1 перечислены источники для выбора и наши критерии для включения в анализ.Несколько перекрывающихся или соседних CNV, перечисленных как отдельные локусы в исходных публикациях, были сгруппированы вместе (например, «малые» и «общие» 22q11.2 или «маленькие» и «большие» делеции / дупликации 16p13.11). Как правило, реципрокные делеции / дупликации известных геномных нарушений также включались вышеупомянутыми авторами и нами, чтобы изучить их медицинские последствия, даже если доказательства их патогенности не были установлены.

Критерии для вызова CNV, которые не охватывают всю критическую область, приведены в дополнительной онлайн-таблице 2.Как правило, CNV должен пересекать не менее 50% критической области, помеченной как «Location (hg19)», и пересекать соответствующие гены-кандидаты, если они известны. Для CNV с одним геном мы требовали, чтобы делеции пересекали хотя бы один экзон, а дупликации — для охвата всей кодирующей области, поскольку функциональные последствия частичных дупликаций генов могут быть непредсказуемыми, в то время как делеции любой части кодирующей последовательности гена вероятны. действовать как мутации с потерей функции. Мы наблюдали несколько локусов, в основном теломерных, где ряд небольших CNV преимущественно вызывались на массивах, не прошедших контроль качества (отмечены как «ненадежные» в дополнительной таблице 1 онлайн).Мы исключили эти локусы из анализа, чтобы избежать потенциальных ложноположительных результатов на этой платформе генотипирования. Мы также исключили из анализа CNV с менее чем пятью наблюдениями в полной выборке, поскольку они слишком редки для статистического анализа (помечены как «Редкие» в дополнительной онлайн-таблице 1). Вышеупомянутая фильтрация оставила для анализа 54 CNV (таблица 1).

Список 54 CNV, проанализированных в этом исследовании

Выбор медицинских фенотипов

Данные о состоянии здоровья были собраны из нескольких источников.Самопровозглашенные болезни были раскрыты участниками при первоначальной оценке и разделены на 445 различных категорий. Диагнозы при выписке из больницы (первичные и вторичные) и свидетельства о смерти содержат более 11 000 кодов Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра (МКБ-10), присвоенных как минимум одному участнику. Анализ каждого индивидуального кода отдельно по 54 локусам CNV приведет к небольшому количеству участников с каждым кодом и не сможет обеспечить статистическую мощность, необходимую для обнаружения истинных ассоциаций.Чтобы уменьшить размерность данных и, следовательно, увеличить мощность и обеспечить более значимые результаты, мы сгруппировали отдельные объекты болезней в более широкие группы болезней. Участник был закодирован как «случай», если ему / ей был поставлен соответствующий диагноз хотя бы один раз в любом из вышеуказанных источников информации. Мы отдали предпочтение общим состояниям и сгруппировали расстройства в признанные категории на основе органа, системы или этиологии, исключив из текущего анализа инфекционные заболевания, травмы и психоневрологические расстройства (последние анализируются отдельно).Коды заболеваний, использованные для построения каждой фенотипической группы, перечислены в дополнительной онлайн-таблице 3. Для инфаркта миокарда и инсульта мы использовали «подтвержденные» данные, предоставленные Биобанком Великобритании (поля данных с 42 000 по 42 013). Группы фенотипов, обнаруженные менее чем у 2000 участников, не были включены. Окончательный список групп болезней включает 58 объектов, включая «смерть во время наблюдения», полученную из регистров смерти. Данные о раке были взяты только из реестров рака Великобритании, которые были собраны и предоставлены Британским биобанком, поскольку это самый надежный и полный ресурс по онкологическим заболеваниям в Великобритании.В данной работе мы рассматривали все злокачественные опухоли как единый фенотип. Поскольку CNV как группа существенно не влияли на риск рака, и поскольку большинство отдельных видов рака поражало относительно небольшое количество пациентов, мы не анализировали рак далее по подтипам.

Статистический анализ

Анализы проводились в статистическом пакете R (версия 3.3.2) с использованием сервера Linux. Мы изучили влияние CNV на каждый медицинский фенотип с помощью логистического регрессионного анализа.В качестве ковариант мы использовали возраст, пол, тип массива (Axiom / BiLEVE), индекс депривации Таунсенда (как показатель социально-экономического статуса) и первые 15 основных компонентов из генетического анализа, предоставленного Биобанком Великобритании. Мы использовали метод логистической регрессии Фёрта с уменьшенным смещением 13 с библиотекой R «logistf», поскольку он лучше обрабатывает ячейки с небольшими числами. Мы сообщаем полученные p-значения, OR и 95% CI для OR. Мы также сообщаем о нескорректированном относительном риске (RR) наличия фенотипа у носителей определенного CNV и не носителей любого из 54 CNV.(RR используется для дополнительных изображений на нашем веб-сайте (http://kirov.psycm.cf.ac.uk/), так как он возвращает более интуитивное значение нуля для ассоциаций с нулевым CNV в случаях.) Консервативная поправка Бонферрони для тестирование 54 CNVs × 58 фенотипов дает ap <1,6 × 10 ⁻⁵ в качестве уровня значимости для всего проекта. Поскольку ожидалось много истинно-положительных ассоциаций, для коррекции p-значений более целесообразно использовать коэффициент ложного обнаружения Бенджамини-Хохберга (B-H FDR) .14 Наш предпочтительный B-H FDR равен 0.1.

Результаты и обсуждение

Контроль качества

Массивы Affymetrix обеспечили надежные вызовы для 54 CNV. Это неудивительно, учитывая большой размер и хорошее покрытие зондами этих CNV. Это впечатление подтверждается удивительно похожими частотами CNV по сравнению с теми, о которых мы сообщали в предыдущих контрольных популяциях (дополнительная таблица 4 и рисунок 1). Не было явных пакетных эффектов, влияющих на вызовы: распределение каждого CNV в 106 пакетах не дало никаких выбросов от ожидаемого распределения Пуассона с учетом множественного тестирования для 54 CNV (дополнительная онлайн-таблица 5).Лучшим подтверждением качества данных будет идентификация хорошо известных фенотипов, связанных с конкретными CNV. Это действительно имело место (таблица 2), поскольку мы идентифицировали, например, известные ассоциации невропатий и делеций / дупликаций 17p12, ожирения 15 и делеций в дистальных отделах 16p11.2 и 16p11.2, 16-17 диабета и делеций 17q12 (также «почечные кисты и диабетический синдром». 18 Это увеличивает нашу уверенность в том, что недавно выявленные ассоциации также реальны.

Ассоциации CNV / фенотип, значимые при FDR = 0.1

Влияние CNV на медицинские фенотипы

Каждый из 54 CNV был протестирован на ассоциацию с каждым из 58 медицинских фенотипов (всего 3132 теста). Результаты представлены в виде OR риска развития фенотипа с поправкой на возраст, пол и другие коварианты, подробно описанные в разделе «Методы». Все результаты представлены в дополнительной онлайн-таблице 6 (сгруппированы по CNV) и в онлайн-дополнительной таблице 7 (сгруппированы по фенотипу).

Первые 14 значимых ассоциаций фенотипа / CNV (таблица 2) выдерживают поправку Бонферрони для 3132 тестов (значимый порог p-значения для всего проекта, равный 1.6 × 10 ⁻⁵ ). Эта коррекция является чрезмерно консервативной из-за сопутствующих заболеваний (например, у людей с диабетом также повышается частота сердечных приступов, инсультов и других заболеваний). Более подходящей коррекцией статистической значимости для этого анализа является B-H FDR.14. Было 46 сравнений CNV / фенотип, которые были значимыми при FDR = 0,1 (таблица 2). Большинство из них являются новыми ассоциациями, и ни одна из них не защищает тестируемые фенотипы (у всех OR> 1).

Всего 330 тестов были номинально значимыми (при p <0.05) вместо ожидаемого 157. На рисунке 1 показано распределение значений p с явной тенденцией к избыточному представлению ниже уровня p <0,1. Это говорит о том, что существует намного больше реальных ассоциаций, чем представлено в таблице 2, но они не могут быть идентифицированы с достаточной статистической значимостью в выборке такого размера. Поэтому клиницисты могут решить также рассмотреть последствия CNV, которые не выдерживают наших исправлений.

Распределение всех 3132 p-значений из ассоциаций CNV / фенотип.Имеется 330 номинально значимых ассоциаций CNV / фенотип (p <0,05) вместо 157, ожидаемых случайно.

Делеции в 16p11.2 и 16p12.1 имели наибольшее количество значимо ассоциированных фенотипов (по семь каждый). Делеции в 16p11.2 являются известным фактором риска ожирения.16 Теперь мы предоставляем данные, показывающие, что взрослые носители также имеют высокую частоту диабета, остеоартрита и гипертонии, возможно, как ожидаемых последствий / сопутствующих заболеваний ожирения. Другие связанные фенотипы не обязательно связаны с высоким индексом массы тела (ИМТ), такие как астма, анемия и почечные проблемы, что позволяет предположить, что этот и другие CNV обладают плейотропными эффектами (см. Условный анализ ниже).Этого следует ожидать от CNV, пересекающих несколько генов. Это уже было показано для некоторых крупных CNV, например для делеций 22q11.2, где очень вариабельные фенотипические проявления являются нормой.

Следует отметить, что CNV с большим количеством значимых результатов не обязательно являются наиболее патогенными, поскольку значимость также зависит от частоты CNV, которая является низкой для наиболее патогенных CNV в этой популяции. Такие CNV недостаточно представлены в Биобанке Великобритании, поскольку участники — это люди среднего возраста, и их участие зависит от систематической ошибки отбора «здоровых добровольцев».19 Например, делеции 22q11.2 являются высокопатогенными 5, но таких носителей в Биобанке было всего 10 вместо ожидаемых ~ 100 (частота этой делеции среди новорожденных составляет ~ 1: 4000) .7 Эти 10 носителей были недостаточно для получения значимых результатов при FDR = 0,1, даже для OR> 10 (дополнительная онлайн-таблица 6). Более информативные данные нашего исследования относятся к CNV с более низкой пенетрантностью, поскольку они более распространены.

Повышенный риск медицинских заболеваний или смертности, наблюдаемый у носителей CNV, вряд ли связан с наличием ранних нарушений развития нервной системы или шизофрении у носителей, поскольку популяция британского Биобанка в значительной степени избежала таких состояний: только 34 из 14 791 человека, которые у одного из протестированных CNV была шизофрения, у 17 была задержка в развитии и у 4 был аутизм.Случайная смерть или смерть при эпилепсии не могут объяснить повышение уровня смертности носителей CNV: из 504 носителей CNV, умерших во время последующего наблюдения, только у 1 была «внезапная неожиданная смерть от эпилепсии», а у еще 4 — случайная смерть (моторная / велосипедист педалирует аварии и падает с высоты). Все причины смерти носителей CNV, согласно регистрам смертей, перечислены в дополнительной онлайн-таблице 8.

Фенотипы, на которые наиболее вероятно влияют CNV

Диабет, гипертония, ожирение и почечная недостаточность были фенотипами, на которые повлияло наибольшее количество CNVs (таблица 2).Реальное количество фенотипов, на которые влияют CNV, вероятно, намного выше, как показано на рисунке 1. Мы можем предоставить дополнительные доказательства этого, протестировав влияние на фенотипы в группе патогенных носителей CNV в целом, тем самым существенно увеличив статистическая мощность. После исключения пяти относительно распространенных CNV: делеций и дупликаций в 15q11.2 и 2q13 ( NPHP1 ) и дупликаций в 15q13.3 ( CHRNA7 ) (поскольку они будут определять результаты из-за их высокой частоты), оставшиеся 4782 носители 49 редких CNV имели значительно повышенный риск развития 26 из 58 протестированных фенотипов (рис. 2).Гипертония, диабет, сердечные, респираторные и почечные заболевания преобладают в лучших результатах. Это распространенные фенотипы, повышающие смертность. Мы действительно наблюдаем повышенный уровень смертности среди носителей CNV в течение периода наблюдения за участниками Биобанка (смерть была вторым по значимости фенотипом, рис. 2). RR смерти от каждого CNV представлен на рисунке 3, где RR упорядочены по статистической силе ассоциации (самое сильное значение p слева). Вертикальной линией обозначены 12 CNV, которые номинально значимо связаны с повышенной смертностью (p <0.05). Неудивительно, что более патогенные CNV также были связаны с повышенной смертностью. Самым значительным CNV неожиданно оказалась относительно частая дупликация 16p13.11, обнаруженная у ~ 0,2% от общей популяции, ассоциация, которая ранее не описывалась.

OR и 95% ДИ для OR для развития 58 протестированных фенотипов у носителей любого из 49 редких патогенных CNV. Фенотипы упорядочены по силе p-значения. ХОБЛ, хроническая обструктивная болезнь легких; ИМ, инфаркт миокарда, лейкоциты, количество лейкоцитов.

Относительный риск (ОР) смерти в период наблюдения до 2016 г. для носителей 54 CNV. CNV упорядочены по силе значимости (самый сильный результат слева, для дупликаций 16p13.11). Вертикальной линией отмечены номинально значимые результаты (p <0,05). Из-за отсутствия наблюдений в случаях для некоторых CNV вместо OR показаны RR.

Большинство описанных ассоциаций являются новыми, хотя некоторые из них можно объяснить как логические медицинские последствия известных фенотипов с ранним началом, например ожирение, ведущее к диабету, гипертонии и повышенной смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.Чтобы проверить эту возможность, мы выполнили условный анализ трех CNV и двух фенотипов, где ожирение, скорее всего, объясняет некоторые или все ассоциации, добавив ИМТ в качестве новой ковариаты к исходному анализу. Этот анализ составил 276 независимых тестов, к которым мы снова применили метод FDR Бенджамини-Хохберга, чтобы установить, какие ассоциации оставались значимыми при FDR = 0,1 после контроля ИМТ. Ожирение — это хорошо известный фенотип классической и дистальной делеции 16p11.2.Результаты и сравнения с исходным анализом для всех фенотипов и этих двух CNV показаны в дополнительных онлайн-таблицах 9 и 10 и на дополнительных рисунках 2 и 3. Для классической делеции 16p11.2 оставались четыре из шести первоначально значимых ассоциаций при FDR = 0,1. значительный (исключая ожирение из этих чисел). Изменения в OR дают лучшее общее представление об изменениях (онлайн-дополнительный рисунок 2) и указывают на то, что несколько ассоциаций значительно уменьшены: диабет 1 и 2 типа, гипертония, высокий уровень холестерина, подагра и остеоартрит.Это указывает на то, что эти нарушения в значительной степени являются следствием ожирения. Однако OR для анемии и астмы существенно не изменились. Дистальные делеции 16p11.2 показали меньшее снижение OR (онлайн-дополнительный рисунок 3), а четыре фенотипа (за исключением ожирения) остаются значимыми при FDR = 0,1. Этот паттерн предполагает, что другие факторы также играют роль в возникновении фенотипов у носителей этого CNV. Хотя делеции в 16p12.1 не были установленной причиной ожирения, картина результатов (таблица 2) также подняла вопрос о том, можно ли объяснить множественные связанные фенотипы ожирением.Поэтому мы включили этот CNV в условный анализ (дополнительная таблица 11 и рисунок 4). Повышенный ИМТ, по-видимому, играет меньшую роль в возникновении фенотипов заболевания для этого CNV, с небольшими изменениями OR и рядом значимых результатов.

Как это ни парадоксально, связь с ожирением не исчезает полностью, когда анализ корректируется на ИМТ. Однако есть несколько факторов, которые могут объяснить эту очевидную аномалию.Что наиболее важно, фенотип «ожирение» не эквивалентен высокому ИМТ. Это больничный диагноз по МКБ-10, который ставится небольшому количеству людей с ИМТ> 30. Фактически, 24,3% популяции Биобанка имеют ИМТ> 30, что позволяет им диагностировать ожирение, но только 9,2% из них получили этот диагноз. Кроме того, ожирение — это категориальная переменная, а ИМТ — непрерывная, что делает их не эквивалентными со статистической точки зрения, и, следовательно, корректировка анализа одного для другого не обязательно удаляет все доказательства связи.Распределение значений ИМТ сильно различается в трех протестированных CNV: 71,6% носителей с делецией 16p11.2 имели ИМТ> 30, по сравнению с 55,6% носителей с дистальной делецией 16p11.2 и 37% носителей с делецией 16p12.1 (онлайн дополнительный рисунок 5a – c). Диагноз «ожирение» по МКБ-10 был поставлен соответственно меньшему количеству носителей: 18,6%, 16,7% и 9,8%. Эти различия могут объяснить, почему корректировка ИМТ не приводит к идентичным изменениям ассоциаций трех CNV.

Мы также проверили, является ли увеличение ИМТ причиной ассоциации диабета 2 типа или смертности с любым из 54 CNV (дополнительные онлайн-таблицы 12 и 13 и дополнительные рисунки 6 и 7).Как уже сообщалось выше, это имело место в случае диабета и «классических» и «дистальных» делеций 16p11.2. Однако для дупликаций 1q21.1 и 2q13, дистальных делеций 22q11.2 и делеций 17q12 (также известных как «почечные кисты и диабетический синдром») OR для диабета увеличились, что позволяет предположить, что эти CNV оказывают более непосредственное влияние на развитие диабета. . Всего шесть CNV были значимо связаны с диабетом после контроля ИМТ (дополнительная онлайн-таблица 12). Связь со смертностью осталась практически неизменной после коррекции с помощью ИМТ с четырьмя значительно связанными CNV (дополнительная онлайн-таблица 13) и очень похожими OR (онлайн-дополнительная диаграмма 7), что указывает на то, что ожирение является лишь одним из многих последствий, сокращающих жизнь носителей CNV. .

Гомозиготные делеции и более одного CNV на человека

Было обнаружено только четыре носителя гомозиготных делеций, что, возможно, неудивительно для этой относительно здоровой популяции. Три из них сгруппированы в одном локусе, 2q13 (11 086–11 098 kb), влияя на ген NPHP1 . Известно, что гомозиготные делеции в этом локусе вызывают почечный нефронофтиз ювенильного заболевания. Все три человека из Биобанка с гомозиготными делециями в NPHP1 имели почечную недостаточность (точный тест Фишера p = 9 × 10 ^-6 ).Мы также изучили данные о наличии двух CNV у одного и того же человека. 264 человека несли два таких CNV, что незначительно отличается от 249, ожидаемых случайно. Все комбинации двух CNV, наблюдаемые у одного и того же человека, представлены в дополнительной онлайн-таблице 14.

Мониторинг носителей CNV

Наши результаты указывают на необходимость регулярного медицинского наблюдения за внешне здоровыми носителями конкретных патогенных CNV. Примеры включают мониторинг артериального давления, функции почек и уровня глюкозы у носителей 16p12.1 и 16p11.2, а также для рака у носителей дупликации 3q29. Помимо конкретных медицинских фенотипов, похоже, что такие носители нуждаются в усиленном медицинском наблюдении в целом, поскольку их здоровье может быть затронуто множеством способов. Наши результаты должны позволить клиницистам лучше планировать лечение носителей CNV.

Наконец, представленная карта заболеваемости CNV может предоставить исследователям еще одну возможность для выяснения механизмов патофизиологического заболевания.

Границы | Выборочный обзор методов мультимодального слияния при шизофрении

Краткое введение в шизофрению

Шизофрения — хроническое инвалидизирующее психическое расстройство, диагностированное на основании совокупности клинических психиатрических симптомов и длительного течения.Заболевание нарушает несколько когнитивных сфер, включая память, внимание и исполнительную функцию (Heinrichs and Zakzanis, 1998). Хотя причины и механизмы шизофрении до сих пор не ясны, была предложена гипотеза «отключения» нейронной сети (Friston and Frith, 1995). Эта гипотеза предполагает, что шизофрения возникает из-за дисфункциональной интеграции распределенной сети областей мозга или неправильного соединения нейронных цепей, приводящего к нарушению плавной координации психических процессов, что иногда называют «когнитивной дисметрией» (Andreasen et al., 1998). Был опубликован ряд исследований, в которых пытались очертить основные нейронные механизмы шизофрении с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ; Pearlson, 1997; Loeber et al., 1999; Curtis et al., 2001; McIntosh et al., 2008b). ; Yu et al., 2011a), структурной МРТ (sMRI; Giuliani et al., 2005; Strasser et al., 2005; Douaud et al., 2007), диффузионно-тензорной визуализации (DTI; McIntosh et al., 2008a; Kubicki et al., 2009; Sussmann et al., 2009) и генетики (Bahn, 2002; Williams et al., 2010b; Рипке и др., 2011). Например, в исследованиях фМРТ дефицит дорсолатеральной префронтальной коры (DLPFC; Hamilton et al., 2009) и височной доли (Calhoun et al., 2008) часто был связан с шизофренией. Кроме того, исследования DTI обнаружили снижение целостности передней конечности внутренней капсулы, крючковидного пучка (UF) и переднего таламического излучения (ATR) при шизофрении (Kubicki et al., 2005b; Bellani et al., 2009; Sussmann. и др., 2009). Наконец, в исследованиях полногеномных ассоциаций (GWAS) (Bahn, 2002; Shifman et al., 2004; Уильямс и др., 2009; Ripke et al., 2011), недавно сообщалось об изменениях экспрессии генов в CACNA1C, ANK3, MIR137 и DISC1. Учитывая широту открытий по модальностям, естественно оценивать взаимосвязь между ними в более широком контексте.

Почему мультимодальные перевозки

В последнее время сбор нескольких типов данных мозга от одного и того же человека с использованием различных неинвазивных методов визуализации [МРТ, DTI, электроэнцефалография (ЭЭГ), МЭГ и т. Д.] Стал обычной практикой.Каждый метод визуализации позволяет по-разному взглянуть на функцию или структуру мозга. Например, фМРТ динамически измеряет гемодинамический ответ, связанный с нервной активностью в головном мозге; sMRI предоставляет информацию о типе ткани головного мозга [серое вещество (GM), белое вещество (WM), спинномозговая жидкость (CSF)]. DTI может дополнительно предоставить информацию о структурных связях между сетями мозга. Еще одним полезным показателем функции мозга является ЭЭГ, которая измеряет электрическую активность мозга с более высоким временным разрешением, чем фМРТ (и более низким пространственным разрешением).Обычно эти данные анализируются отдельно; однако отдельные анализы не позволяют изучить совместную информацию по модальностям. Кроме того, сосредоточение внимания на одном методе оценки связности мозга иногда может привести к противоречивым выводам (Plis et al., 2011).

Основываясь на многих предыдущих выводах о связности мозга (Olesen et al., 2003; Rykhlevskaia et al., 2008; Camara et al., 2010; Yu et al., 2011b), можно предположить ковариацию между функцией и структурой мозга. .Кроме того, примерно 80% всех проанализированных генов обнаруживают некоторую клеточную экспрессию в мозге (Lein et al., 2007). Таким образом, разумно предположить, что эти очень разные данные могут иметь общий вклад в этиопатологию нарушений головного мозга, таких как шизофрения, и совместный анализ мультимодальных данных может выявить ранее скрытые взаимосвязи, которые могут быть обнаружены только частично в каждой модальности. На рисунке 1 показан мотивирующий пример, на котором пучок волокон обеспечивает входные данные для удаленного местоположения в разной степени у двух участников, чьи конкретные однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) также различаются, таким образом, активность фМРТ различна в месте выхода и, возможно, в функциональном отношении. возможность подключения (активность фМРТ на входе не изменяется).Взаимодействие между модальностями (рис. 1B) не будет выявлено традиционным раздельным анализом, тогда как совместный анализ (рис. 1C) выявит лежащие в основе ассоциации.

Рис. 1. Пример мотивации для мультимодального совместного анализа . (A) Пучок волокон [фракционная анизотропия (FA) от DTI] обеспечивает различные входные данные в удаленную область у двух участников, чьи конкретные SNP также различаются, таким образом, активность фМРТ различна в месте выхода (оранжевые кружки) и, возможно, в функциональной связности , в то время как активность фМРТ на входе (красные кружки) не изменяется.Традиционный отдельный анализ каждой модальности (B) не выявит таких модальных взаимодействий, тогда как совместный анализ (C) может выявить лежащие в основе ассоциации.

Ключевым мотивом для мультимодального слияния является использование перекрестной информации, предоставляемой несколькими методами визуализации, которые, в свою очередь, могут быть полезны для выявления дисфункциональных областей или потенциальных биомаркеров многих заболеваний. По сути, мультимодальное слияние относится к использованию общей симметричной модели, которая объясняет различные типы данных (Friston, 2009).Это сложная задача, которая может привести к результатам, которые нельзя получить с помощью традиционных подходов, которые сосредоточены на одном типе данных или обработке нескольких наборов данных по отдельности. Однако в реальном мире проблемы часто возникают из-за того, что выводы необходимо делать на основе многомерных и зашумленных данных визуализации мозга только ограниченного числа субъектов. Следовательно, следует тщательно разрабатывать и выбирать эффективные и подходящие методы.

Кроме того, данные мультимодальной визуализации головного мозга показали возрастающую полезность при ответе как на интересные с научной точки зрения, так и на клинически значимые вопросы.Соответствующие вычислительные методы не только служат концептуальным связующим звеном для связывания данных, полученных с разных типов или уровней анализа, но и для клинических исследований механизмов прогрессирования заболевания. Например, исследователи часто ищут надежные взаимосвязи между несколькими итоговыми значениями каждой модальности и определенными поведенческими зависимыми переменными, например, оценками симптомов пациентов с расстройствами, которые могут позволить оценить функциональные связи между динамикой мозга и когнитивным процессом человека.Включение поведенческих / когнитивных данных в анализ мультимодального слияния, который учитывает все данные и не ограничивается одним регионом, не только улучшит наше физиологическое понимание болезней мозга, но также даст представление о нейронных основах человеческого познания или поведение (Makeig et al., 2009).

Для шизофрении, хотя существуют убедительные доказательства функциональных, структурных и генетических аномалий в каждом одномомодальном анализе, все еще отсутствует диагностический «золотой стандарт», который был бы достаточно специфичным и чувствительным, чтобы определять клинические решения (Fornito et al., 2009). Несмотря на то, что исследования GWAS выявили несколько генов риска, которые могут влиять на функции мозга, затронутые шизофренией, они не пролили свет на этиологию заболевания, как это, возможно, ожидалось (Ripke et al., 2011; Williams et al., 2011). Следовательно, вероятно, по крайней мере частично, отсутствие согласованных результатов является результатом большинства исследований, в которых предпочтение отдается только одному типу данных или не сочетаются комплексные методы (Calhoun et al., 2006a).

Далее мы рассмотрим несколько приложений мультимодального слияния при шизофрении, применимых к различным типам данных.Обратите внимание, что многие приложения слияния полагаются на изучение корреляций между высокодистиллированными измерениями, например, из небольших областей интереса (Tregellas et al., 2007; Bates et al., 2009; Foucher et al., 2011). Однако рассматриваемые нами приложения в основном исследуют более полные отношения между типами данных на основе многомерных методов. Наконец, мы классифицируем эти приложения на основе используемых моделей слияния, чтобы обеспечить основу для выбора методов в будущих приложениях.

Применение мультимодального синтеза при шизофрении

Функция – функция

Функциональная магнитно-резонансная томография – ЭЭГ (СРП)

Комбинация фМРТ и ЭЭГ — наиболее часто используемые примеры слияния изображений мозга.Потому что считается, что пространственная точность фМРТ может быть дополнена временной точностью ЭЭГ (Friston, 2009), так что нейроваскулярный механизм сцепления может захватывать как нейрональную, так и гемодинамическую активность как два важных компонента. Один из подходов, используемых для слияния фМРТ-ЭЭГ, состоит в том, чтобы ограничить одну модальность другой, как сообщалось в Dale and Halgren (2001), Eichele et al. (2005), Хенсон и др. (2010). Несмотря на то, что это мощные методы, общим ограничением является то, что потенциально нереалистичные предположения принципиально иного характера, чем известная модальность, накладываются на ограниченные данные.Например, ограничение источников ЭЭГ находиться в активированных областях фМРТ делает неявное предположение, что оба сигнала имеют одно и то же происхождение или, если они присутствуют, должны быть, по крайней мере, коррелированными, что не всегда верно. Сигнал фМРТ, несомненно, связан с изменениями в крови, но ни в коем случае не связан простыми способами с нейрональной активностью. Кроме того, временная активность ЭЭГ может не вызывать заметного гемодинамического эффекта, а интенсивная несинхронизированная активность нейронов может приводить к сильным гемодинамическим эффектам с обнаруживаемой средней электрической активностью (Jbabdi, 2009).Напротив, методы слияния, основанные на данных, привлекательны для более полного изучения наборов данных, поскольку они не требуют предварительных гипотез об интересующей связи.

Calhoun et al. (2006b, 2011) впервые предложили модель совместного независимого компонентного анализа (jICA) (которая предполагает, что две или более модальностей используют одну и ту же матрицу смешивания) для объединения данных фМРТ и ЭЭГ и направлена ​​на выявление конкретных различий в нейронной хронометрии мишени. выявление пациентов с хронической шизофренией по сравнению со здоровым контролем (HC).Один групповой дискриминантный компонент сустава был обнаружен с помощью двухвыборочного теста t ( p <0,0001), показывая четкую разницу в фМРТ в двусторонних лобно-височных областях и в связанных с событием потенциалах (ERP) во время N2. Диапазон задержки –P3 (ERP помечаются на основе их порядкового положения после начала стимула, например, P3 для третьего положительного пика или N2 для второго отрицательного пика). Обратите внимание, что как гемодинамические, так и электрофизиологические явления были совместно выражены в этом источнике, которые ранее были связаны с шизофренией, но никакое предыдущее исследование не показало, что изменения в этих двух модальностях были связаны.

Correa et al. (2010b) также пытались отличить шизофрению от контрольной группы, применяя мультимодальный канонический корреляционный анализ (mCCA) к данным фМРТ-ЭЭГ во время выполнения задачи слухового чудака (AOD) (Kiehl and Liddle, 2001). Значительные групповые различия были обнаружены в области двусторонней височной доли / средней передней поясной извилины на фМРТ, связанной с пиками N2 и P3 на ЭЭГ. Мультимодальный CCA допускает различную матрицу смешивания для каждой модальности и может найти преобразованную систему координат, которая максимизирует межпредметную ковариацию по двум или более наборам данных (Li et al., 2009). Как показано на рисунке 2, был обнаружен набор связанных компонентов, полученных в результате трехстороннего слияния sMRI, fMRI и EEG (Correa et al., 2010a), которые значительно отличают пациентов с шизофренией от контрольной группы. При изучении межсубъектной модуляции в сочетании с пространственными и временными компонентами результаты предполагают, что пациенты с шизофренией имеют меньшую функциональную активность и меньшую GM в моторной и височной областях, а также в части комплекса ERP N2 / P3. Также приводится сравнение тестов t для трех модальностей (фМРТ, sMRI и ЭЭГ) с анализами двух модальностей (фМРТ и sMRI) для этого набора компонентов, показывающее, что трехфакторный анализ был более значимым, чем двухкомпонентный анализ. — или односторонний анализ, который дополнительно подтверждает нашу мотивацию к мультимодальному слиянию.

Рис. 2. Функциональная магнитно-резонансная томография / слияние ЭЭГ / sMRI с помощью mCCA от Correa et al. (2010a): набор связанных компонентов, оцененных с помощью mCCA, которые показали значительно отличающуюся нагрузку у пациентов с шизофренией по сравнению с контрольной группой, а также сравнение теста t между трехсторонним и двухсторонним слиянием .

Структура — Структура

Серое вещество – белое вещество

Используя совместный ICA, Xu et al.также идентифицировали четыре совместных источника, которые были в значительной степени связаны с шизофренией. Связанные области GM-WM, идентифицированные в каждом из совместных источников, включали: (1) височную — мозолистое тело, (2) затылочный / лобный — нижний лобно-затылочный пучок, (3) лобный / теменный / затылочный / височный — верхний продольный пучок. и (4) теменная / лобная — таламус (Xu et al., 2009), которые включают большое количество региональных сетей мозга и отражают широко распространенный характер заболевания. Отражена сложная картина регионального увеличения и уменьшения заболеваемости шизофренией.Например, для совместного источника 1 интересна связь между меньшим GM в височной доле и меньшим WM в мозолистом теле, которая может быть связана с связями заднего мозолистого тела с височной долей (Woodruff et al., 1993; Downhill et al., 2001). В то время как для совместного источника 4 более высокие концентрации WM в таламусе были показаны при шизофрении, предполагая, что разница GM в теменной и лобной доле связана с различием WM в таламусе, что согласуется с ролью таламуса как ретрансляционной станции (Wolfarth et al., 1985). Таким образом, jICA обеспечивает единую структуру для выявления совместных источников GM-WM, которые показывают групповые различия, которые могут охватывать столько неврологических оснований в единой вычислительной модели, сколько достигается многими традиционными отдельными анализами (Shenton et al., 2001).

Более того, взаимосвязь между GM и WM может быть проанализирована для выявления аномалий распределения тканей при шизофрении (Xu et al., 2011) с помощью новых функций, называемых изображениями структурной фазы и величины.Где фазовое изображение указывает относительный вклад GM и WM, а изображение величины отражает общую концентрацию в ткани. Было идентифицировано шесть сетей, показывающих значительно более низкое отношение WM к GM при шизофрении, включая таламус, правый прецентрально-постцентральный, левый пре- / постцентральный, теменный, правый клиновидно-лобный и левый клиновидно-фронтальный источники. Такие результаты демонстрируют, что изображения структурной фазы и магнитуды могут естественным образом и эффективно резюмировать связанные отношения между GM и WM.

Функция – структура

Когнитивная дисфункция, присутствующая при шизофрении, часто считается отчасти вызванной неорганизованными связями между полями коры высшего порядка, поэтому сочетание функции и структуры может дать более информативное представление об измененных связях мозга (Рыхлевская и др., 2008).

Функциональная магнитно-резонансная томография – GM

На рис. 3 (Calhoun et al., 2006a) показаны проанализированные данные, полученные от групп пациентов с шизофренией и HCs с использованием подхода jICA.Главный вывод заключался в том, что групповые различия в двусторонних теменных и лобных, а также задних височных областях в группах GM различались. Обнаружение меньшего количества ГМ у пациентов и меньшей гемодинамической активности для обнаружения целей в этих двусторонних областях передней височной доли соответствовало предыдущей работе. Неожиданным следствием этого открытия стало то, что в регионах, показывающих самые большие различия между группами, концентрации ГМ были выше у пациентов по сравнению с контрольной группой, что позволяет предположить, что большее количество ГМ может быть связано с меньшей функциональной связностью во время выполнения слуховой необычной задачи.Correa et al. (2008) также показали интересную совместную связь между фМРТ и ГМ с помощью mCCA, при этом пациенты с шизофренией демонстрируют большую функциональную активность в двигательных областях и меньшую активность в височных областях, связанную с меньшим количеством ГМ по сравнению с HCs.

Рис. 3. Слуховые странности / серое вещество Анализ JICA . Только один компонент продемонстрировал значительную разницу между пациентами и контрольной группой. Совместная исходная карта для слуховых данных fMRI (A) и серого вещества (B) данных представлена ​​вместе с параметрами нагрузки для пациентов и контроля (C) .

Michael et al. (2010) представили метод определения взаимной корреляции между вокселями GM и fMRI в пределах всего мозга путем сокращения матрицы кросс-корреляции до гистограмм. Результаты показывают, что связь между GM и функциональной активацией в слуховой сенсомоторной задаче (Schroder et al., 1999) сильнее у HCs, чем у пациентов с шизофренией. В частности, области GM в мозжечке показывают более значимые положительные корреляции с функциональными областями в HC.Взаимная корреляция также может быть сведена к кластерам мозга (Michael et al., 2011) путем объединения контрастных карт GM и fMRI задачи рабочей памяти (Manoach et al., 1999). Максимальное групповое различие наблюдалось при загрузке рабочей памяти средней сложности. В частности, корреляции между кластерами GM-Probe для этой нагрузки были положительными в контроле, но отрицательными при шизофрении. В пределах одной группы сравнения межкластерной корреляции не показывают различий в контрольной группе, но у пациентов с шизофренией, что указывает на то, что целостность функциональной структуры во время распознавания фразы аберрантна при шизофрении.

Функциональная магнитно-резонансная томография – DTI

Функциональный магнитный резонанс, как хорошо зарекомендовавшая себя технология нейровизуализации, может выступать в качестве справочной основы для проверки выводов, сделанных на основе относительно нового метода DTI (Reinges et al., 2004), который может предоставить информацию о целостности трактов WM. Другая недавняя работа показала, что анатомические и функциональные связи мозга изменяются при шизофрении (Skudlarski et al., 2010).

Schlosser et al.(2007) наблюдали прямую корреляцию при шизофрении между снижением фронтальной фракционной анизотропии (ФА) и активацией фМРТ в областях префронтальной и затылочной коры, что подчеркивает потенциальную связь между анатомическими изменениями во фронтально-височной анатомической цепи и функциональными изменениями в префронтальной коре. .

Sui et al. (2011) применили слепую модель, управляемую данными, mCCA + jICA, оптимизированную для выявления соответствия между модальностями, к реальным наборам данных fMRI – DTI от 164 субъектов, включая 62 пациента HC, 54 SZ и 48 пациентов с биполярным расстройством (BP).Только один совместный компонент группового различения был обнаружен между SZ и HC, включая DLPFC и моторные регионы в фМРТ задачи обнаружения слуховых необычных предметов, а также части трактов ATR, SLF и IFO WM. Параметры нагрузки каждой модальности также показали значительную корреляцию с возрастом. AOD_IC1 представляет активацию в основном в моторной коре головного мозга, сопровождаемую функциональной асимметрией с преобладанием левой стороны; см. рисунок 4A, что согласуется с тем фактом, что дизайн задачи AOD требовал, чтобы участники нажимали кнопку пальцами правой руки.Контрольные группы имели очень значимую корреляцию r = 0,5, p = 4e — 5, в то время как группы пациентов не имели ( p не проходит коррекцию для множественных сравнений), что означает, что двигательные области HC обычно более вовлечены в задача с возрастом (Bennett et al., 2010), тогда как пациенты с шизофренией не имеют такой тенденции из-за предполагаемого дефицита двигательной системы (Rogowska et al., 2004).

Рис. 4. Совместный компонент фМРТ / ФА, отличающийся от HC-SZ, от Sui et al.(2011) . Отображаются пространственные карты идентифицированных функциональных пятен (A) и WM регионов (B) с графиком корреляции между нагрузками субъектов и возрастом. В частности, HC выделена красной линией, SZ — синей линией, BP — зеленой линией, а тенденции всех субъектов — черной линией. (C) Показывает высокоуровневую диафрагму взаимодействия мозга в соответствии с суставным компонентом. Функциональная область с красной сплошной рамкой указывает активацию основной части, а пунктирная рамка указывает, что активирована только небольшая ее часть.Сокращения определены ниже: SLF, верхний продольный пучок; CST, кортикоспинальный тракт; IFO, нижний лобно-затылочный пучок; ILF, нижний продольный пучок; ATR, переднее таламическое излучение; CGC, цингулюм; FMAJ, пинцет большой; ФМИН, пинцет малый.

Фракционная анизотропия_IC1, как показано на рисунке 4B, как совместный компонент AOD_IC1, также продемонстрировала значительную ( p = 2e-08), но антикорреляцию с возрастом. Обратите внимание, что все группы имели низкие значения p для этого компонента, что позволяет использовать один маркер, что позволяет предположить, что все субъекты имеют общее возрастное снижение целостности WM, что согласуется с (Sullivan and Pfefferbaum, 2003; Grieve et al., 2007). Мы также можем дать представление о высокоуровневой сети функциональной структуры мозга, которая подтвердила, что связанные (суставные) компоненты действительно соответствуют изменениям FA в известных трактах и ​​функциональным изменениям в отдаленных областях, связанных с этим трактом (рис. 4C). Обратите внимание, что мы не выполняем волоконную трактографию напрямую; сильная сторона mCCA + jICA состоит в том, что он может обнаруживать сложные отношения FA / fMRI, не требуя прямого обнаружения канала.

Визуализация мозга — генотип

Понимание генетических влияний как на здоровую, так и на нарушенную функцию / структуру мозга является основным направлением психиатрической нейровизуализации («визуализация геномики») и может предоставить важную дополнительную информацию.Например, использование комбинированных генетических данных и данных фМРТ может обеспечить более высокую точность классификации, чем их использование по отдельности (Yang et al., 2010), что указывает на то, что генетические функции и функции мозга представляют разные, но частично дополняющие друг друга аспекты.

Функциональная магнитно-резонансная томография — СНП

Liu et al. (2009) впервые предложили параллельный ICA для исследования корреляций между дисфункциональными областями мозга и предполагаемыми SNP восприимчивости к заболеванию, как показано на рисунке 5. Корреляция 0.38 между одним компонентом фМРТ и одним компонентом SNP; обе показали значительные различия в параметрах нагрузки между шизофренической и контрольной группами ( p = 0,0006 для фМРТ; p = 0,001 для SNP). Компонент фМРТ состоял из областей в теменной доле, правой височной доле и двусторонней лобной доле. В релевантный компонент SNP значительно повлияли 10 SNP, локализованные в генах, включая те, которые кодируют никотиновый альфа-7 холинергический рецептор (CHRNA7), декарбоксилазу ароматических аминокислот (AADC) и нарушены при шизофрении 1 (DISC1).Полученные данные подтверждают концепцию того, что геномные факторы SNP можно исследовать с использованием результатов фенотипической визуализации в многомерном формате.

Рис. 5. Функциональная магнитно-резонансная томография / параллельная ВСА SNP от Liu et al. (2009): параллельный ICA предоставляет часть фМРТ (слева) и часть SNP (внизу справа) в дополнение к коррелированному профилю субъекта для данных фМРТ и SNP (вверху справа) .

Meda et al.(2010) дополнительно расширили использование параллельных ICA, одновременно проанализировав фМРТ и 24 маркера SNP, которые ранее были связаны с шизофренией. Три компонента фМРТ (включая PFC, ACC, STG и MTG) значимо коррелировали с двумя отдельными генными компонентами, включая DAT и SLC6A4_PR, показывая специфические взаимодействия между генами риска шизофрении при визуализации фенотипов, которые представляют функцию мозга в отношении внимания / рабочей памяти / целенаправленного поведения. создание полезной методологии для исследования многомерных взаимосвязей генотип-фенотип.

Структурная МРТ – СНП

Jamadar et al. (2011) далее использовали параллельный ICA для изучения взаимосвязи между объемами GM и 16 SNP, охватывающими FOXP2, и четыре гена, связанных с нарушением чтения: DCDC2, DYX1C1, KIAA0319 и TTRAP. Было идентифицировано пять таких отношений GM – SNP. Верхние префронтальные, височные и затылочные сети были положительно связаны с DCDC2 в группе шизофрении, но не в контрольной группе. Кроме того, выявленные сети полностью соответствуют известному распределению языковых процессов в коре головного мозга.Таким образом, трудности с чтением и речью при шизофрении могут быть связаны с распределенными структурными аномалиями коры головного мозга, связанными с генами, связанными с нарушением чтения.

Аналогичным образом, Jagannathan et al. (2010) связали sMRI и генетические (SNP) компоненты, используя параллельный ICA, и идентифицировали компонент sMRI, который значительно коррелировал с генетическим компонентом ( r = -0,54, p <0,00005), который также отличал SZ от HC. Дефицит GM указывал на области мозга, включая лобные / височные доли и таламус ( p <0.01), которые постоянно упоминаются в предыдущих отчетах. Эти дефициты были связаны с SNP из 16 генов, связанных с риском шизофрении и / или участвующих в нормальном развитии центральной нервной системы, таких как AKT, PI3K, SLC6A4 и DRD2.

Что касается факторов развития нервной системы и продолжительности жизни при шизофрении, исследования первого эпизода и продольная компьютерная томография (КТ) и МРТ показали, что аномалии мозга при шизофрении присутствуют в начале психоза и не прогрессируют (Nasrallah et al., 1986; Wood et al., 2009). Эти и другие результаты подтверждают идею о том, что шизофрения — это скорее обусловленное развитием, а не дегенеративное состояние (например, Rund, 2009). Кроме того, наличие вентрикуломегалии и уменьшенной асимметрии полушария у семейных шизофреников и у тех из их родственников, которые, по-видимому, передают заболевание, подразумевает участие генов, контролирующих нейроразвитие (Frangou and Murray, 1996). Все эти данные свидетельствуют о том, что генетическая уязвимость, факторы окружающей среды и церебральные структурные нарушения могут действовать в сочетании, приводя к клинически манифестной шизофрении (Harrison and Owen, 2003).Подходы слияния можно использовать для характеристики таких изменений, связывая параметры слияния с такими переменными, как возраст (Sui et al., 2011).

Сводка многомерных методов

Таким образом, исследования с использованием мультимодальных комбинаций оказались более информативными в понимании активности мозга и расстройств, а сложность шизофрении делает это заболевание подходящим испытательным полигоном для исследования с использованием совместной информации, полученной из наборов мультимодальных данных. Существующие многомерные методы слияния имеют разные приоритеты оптимизации и ограничения.Каждый метод представляет разные взгляды на интерпретацию и соединение нескольких наборов данных на основе их различных гипотез. В таблице 1 мы перечислили несколько методов многомерного слияния, которые применялись в исследовании шизофрении. Подробно сравниваются следующие аспекты, включая возможные комбинации, предположения оптимизации, цель анализа, требования априорных значений, количество модальностей, которые могут быть объединены, и типы входных данных, которые могут служить руководством для выбора метода на основе данное исследование и данные.

Таблица 1 . Сравнение многомерных методов и их применение к шизофрении .

Кроме того, для большинства вышеупомянутых моделей их входные данные являются выходными данными общей модели линейной регрессии. Поскольку выполняется статистическое тестирование параметров нагрузки в рамках регрессии, статистические вопросы аналогичны любому регрессионному анализу. Поскольку небольшие размеры выборки могут не обеспечить достаточной статистической мощности, одним из основных способов улучшения наших результатов является анализ данных от большего числа субъектов, возможно, с помощью анализа нескольких участков.Например, в Sui et al. (2011), для обнаружения отличий от HC при мощности 0,8 необходимо не менее 48 SZ и 37 BP. В более общем плане, когда величина эффекта составляет 0,5, необходимо по крайней мере 64 субъекта на группу ( N = 2), чтобы достичь статистической мощности 0,8 при обнаружении групповых различий (Kenny, 1987).

Обратите внимание, что существует несколько других многомерных методов, которые успешно применялись для объединения данных изображений мозга при других психических заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, но еще не применялись при шизофрении.Эти методы включают, помимо прочего, частичные наименьшие квадраты (Chen et al., 2009), связанный ICA (Groves et al., 2011) и динамические байесовские сети (Plis et al., 2010). Следовательно, будущее направление может лежать в использовании таких подходов для изучения шизофрении.

В заключение, использование слияния данных — мощный метод. Выбор модели слияния для использования должен выполняться осторожно, но это может быть несколько сложным, поскольку уже существует множество подходов. В этой статье мы попытались охарактеризовать и сравнить некоторые из доступных моделей.Использование подходов слияния данных может помочь лучше прояснить взаимосвязь между несколькими модальностями и облегчить новые открытия в области заболеваний головного мозга. Наиболее многообещающие направления будущих исследований шизофрении могут основываться на разработке более совершенных моделей, которые могут дополнять и использовать богатство различных наборов данных (Friston, 2009) и могут позволить применять более широкую перспективу нейробиологии к нейровизуализации, чтобы можно было ответить на ключевые вопросы. теоретически обоснованным образом.

Наконец, при рассмотрении свидетельств, обобщенных в этой статье, следует также учитывать некоторые предостережения.Шизофрения — это клинически определяемый синдром, в котором в настоящее время отсутствуют специфические биологические маркеры (биомаркеры), хотя при определенных модальностях часто выявляются некоторые устойчивые нарушения, например, области DLPFC и верхней височной извилины при МРТ (Calhoun et al., 2004; Kim et al. , 2009; Xu et al., 2009; Correa et al., 2010b), ATR в трактах WM (Kubicki et al., 2005a; McIntosh et al., 2008a; Sui et al., 2011) и генетические различия в CACNA1C, DISC1 и др. (Liu et al., 2009; Williams et al., 2009).Таким образом, вполне возможно, что «шизофрения» представляет собой совокупность биологически различных заболеваний, собранных клиницистами в клинически удобную, но биологически не связанную категорию удобства, аналогичную «водянке». В той степени, в которой это правда, никакие анализы, вероятно, не обнаружат единообразного набора биомаркеров для определения одного расстройства, потому что существует несколько расстройств. Второе предостережение заключается в том, что подавляющее большинство субъектов с шизофренией, изученных в обобщенных исследованиях, лечатся мощными психотропными препаратами, которые потенциально изменяют как структуру, так и функцию мозга, так что общие черты, обнаруженные в этих исследованиях изображений, могут частично быть результатом такого лечения расстройства, а не чем быть первичным; эта проблема может быть решена только путем изучения субъектов, ранее не принимавших наркотики.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Эта работа была поддержана грантами Национальных институтов здравоохранения R01EB 006841 и R01EB 005846 (Винсу Д. Калхуну) и грантами Национального научного фонда 1016619 (Винсу Д. Калхуну).

Список литературы

Андреасен, Н.К., Парадизо С. и О’Лири Д. С. (1998). «Когнитивная дисметрия» как интегративная теория шизофрении: дисфункция корково-подкорковых-мозжечковых цепей? Schizophr. Бык. 24, 203–218.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Astolfi, L., Cincotti, F., Mattia, D., Salinari, S., Babiloni, C., Basilisco, A., Rossini, PM, Ding, L., Ni, Y., He, B., Марчиани, М.Г., и Вавилони, Ф. (2004). Оценка эффективной и функциональной корковой связи человека с помощью моделирования структурных уравнений и направленной передаточной функции, применяемой к ЭЭГ с высоким разрешением. Magn. Резон. Imaging 22, 1457–1470.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Бейтс, А. Т., Киль, К. А., Лоренс, К. Р., и Лиддл, П. Ф. (2009). Низкочастотные колебания ЭЭГ, связанные с обработкой информации при шизофрении. Schizophr. Res. 115, 222–230.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Беллани, М., Йе, П. Х., Танселла, М., Балестриери, М., Соарес, Дж. К., и Брамбилла, П. (2009). DTI исследования мозолистого тела при биполярном расстройстве. Biochem. Soc. Пер. 37, 1096–1098.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Беннет, И. Дж., Мэдден, Д. Дж., Вайдья, К. Дж., Ховард, Д. В., и Ховард, Дж. Х. (2010). Возрастные различия в нескольких показателях целостности белого вещества: исследование здорового старения с помощью диффузионного тензора. Hum. Brain Mapp. 31, 378–390.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Калхун, В.Д., Адали, Т., Джулиани, Н. Р., Пекар, Дж. Дж., Киль, К. А., и Перлсон, Г. Д. (2006a). Метод мультимодального анализа различий между независимыми источниками при шизофрении: объединение структурных данных серого вещества и необычных слуховых функциональных данных. Hum. Brain Mapp. 27, 47–62.

CrossRef Полный текст

Калхун, В. Д., Адали, Т., и Лю, Дж. (2006b). «Функциональный подход для объединения данных функциональной МРТ, структурной МРТ и ЭЭГ-визуализации головного мозга», в материалах 28-й ежегодной международной конференции IEEE EMBS , Нью-Йорк, 3672–3675.

Калхун, В. Д., Киль, К. А., Лиддл, П. Ф., и Перлсон, Г. Д. (2004). Аберрантная локализация синхронной гемодинамической активности в слуховой коре достоверно характеризует шизофрению. Biol. Психиатрия 55, 842–849.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Калхун, В. Д., Мацеевски, П. К., Перлсон, Г. Д., и Киль, К. А. (2008). Режимы височной доли и гемодинамические режимы мозга по умолчанию различают шизофрению и биполярное расстройство. Hum. Brain Mapp. 29, 1265–1275.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Калхун, В. Д., Ву, Л., Киль, К., Эйхеле, Т., и Перлсон, Г. (2011). Аберрантная обработка девиантных стимулов при шизофрении, выявленная слиянием данных фМРТ и ЭЭГ. Acta Neuropsychiatr. 22, 127–138.

CrossRef Полный текст

Камара, Э., Родригес-Форнеллс, А., и Мунте, Т. Ф. (2010). Микроструктурные различия мозга позволяют прогнозировать функциональные гемодинамические реакции в задаче обработки вознаграждения. J. Neurosci. 30, 11398–11402.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Чен, К., Рейман, Э. М., Хуан, З., Казелли, Р. Дж., Бэнди, Д., Аютянонт, Н., и Александр, Г. Э. (2009). Связывание функциональных и структурных изображений мозга с многомерным сетевым анализом: новое приложение частичного метода наименьших квадратов. Neuroimage 47, 602–610.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Корреа, Н.М., Адали Т., Ли Ю. О. и Калхун В. Д. (2010a). Канонический корреляционный анализ для слияния данных и групповых выводов: изучение приложений данных медицинской визуализации. Сигнальный процесс IEEE. Mag. 27, 39–50.

CrossRef Полный текст

Корреа, Н. М., Эйхеле, Т., Адали, Т., Ли, Ю. О., и Калхун, В. Д. (2010b). Множественный канонический корреляционный анализ для слияния одновременных одиночных пробных ERP и функциональной МРТ. Neuroimage 50, 1438–1445.

CrossRef Полный текст

Корреа, Н. М., Ли, Ю. О., Адали, Т., и Калхун, В. Д. (2008). Канонический корреляционный анализ для функционального слияния методов биомедицинской визуализации и его применение для обнаружения ассоциативных сетей при шизофрении. IEEE J. Sel. Вершина. Сигнальный процесс. 2, 998–1007.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Кертис, В.А., Диксон, Т.А., Моррис, Р.Г., Буллмор, Э.Т., Браммер, М. Дж., Уильямс, С. К., Шарма, Т., Мюррей, Р. М., и Макгуайр, П. К. (2001). Дифференциальная лобная активация при шизофрении и биполярном расстройстве во время беглости речи. J. Affect. Disord. 66, 111–121.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Douaud, G., Smith, S., Jenkinson, M., Behrens, T., Johansen-Berg, H., Vickers, J., James, S., Voets, N., Watkins, K., Matthews, PM, и Джеймс, A. (2007). Анатомически связанные аномалии серого и белого вещества при шизофрении в подростковом возрасте. Мозг 130, 2375–2386.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Downhill, JE Jr., Buchsbaum, MS, Hazlett, EA, Barth, S., Lees Roitman, S., Nunn, M., Lekarev, O., Wei, T., Shihabuddin, L., Mitropoulou, V. , Сильверман, Дж., И Сивер, Л. Дж. (2001). Объем височной доли определяется с помощью магнитно-резонансной томографии при шизотипическом расстройстве личности и шизофрении. Schizophr. Res. 48, 187–199.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Эйхеле, Т., Шпехт К., Мосманн М., Йонгсма М. Л., Кирога Р. К., Нордби Х. и Хугдал К. (2005). Оценка пространственно-временной эволюции нейрональной активации с помощью потенциалов, связанных с событием, и функциональной МРТ. Proc. Natl. Акад. Sci. США 102, 17798–17803.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Фуше, Дж. Р., Лак, Д., Маррер, К., Фам, Б. Т., Гуно, Д., Видайет, П., и Отценбергер, Х. (2011). Гипоактивация рабочей памяти фМРТ при шизофрении сопровождается дефицитом связи между возбуждением и познанием. Psychiatry Res 194, 21–29.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Франко, А. Р., Линг, Дж., Кэприхан, А., Калхун, В. Д., Юнг, Р. Е., Хейлеман, Г. Л., и Майер, А. Р. (2008). Мультимодальные и мульти-тканевые меры связности, выявленные совместным независимым компонентным анализом. IEEE J. Sel. Вершина. Сигнальный процесс. 2, 986–997.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Франгу, С.и Мюррей Р. М. (1996). Визуализация как инструмент исследования развития нервной системы и генетики шизофрении. Br. Med. Бык. 52, 587–596.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Джулиани, Н. Р., Калхун, В. Д., Перлсон, Г. Д., Фрэнсис, А., и Бьюкенен, Р. В. (2005). Морфометрия на основе вокселей по сравнению с исследуемой областью: сравнение двух методов анализа различий серого вещества при шизофрении. Schizophr. Res. 74, 135–147.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Грив, С. М., Уильямс, Л. М., Пол, Р. Х., Кларк, К. Р., и Гордон, Э. (2007). Когнитивное старение, управляющая функция и фракционная анизотропия: исследование МРТ с тензором диффузии. AJNR Am. J. Neuroradiol. 28, 226–235.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Гамильтон, Л. С., Альтшулер, Л. Л., Таунсенд, Дж., Букхаймер, С. Ю., Филлипс, О. Р., Фишер, Дж., Вудс, Р. П., Мацциотта, Дж. К., Тога, А. В., Нюхтерляйн, К. Х. и Нарр, К. Л. (2009). Изменения функциональной активации при эутимическом биполярном расстройстве и шизофрении во время выполнения задачи на рабочую память. Hum. Brain Mapp. 30, 3958–3969.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Хенсон Р. Н., Фландин Г., Фристон К. Дж. И Мэттаут Дж. (2010). Параметрическая эмпирическая байесовская основа для реконструкции источника МЭГ / ЭЭГ с ограничением фМРТ. Hum. Brain Mapp. 31, 1512–1531.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Джаганнатан, К., Калхун, В. Д., Гелернтер, Дж., Стивенс, М. С., Лю, Дж., Болонани, Ф., Виндемут, А., Руано, Г., Ассаф, М., и Перлсон, Г. Д. (2010 г. ). Генетические ассоциации структурных сетей мозга при шизофрении: предварительное исследование. Biol. Психиатрия 68, 657–666.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Джамадар, С., Пауэрс, Н. Р., Меда, С. А., Гелернтер, Дж., Груэн, Дж. Р., и Перлсон, Г. Д. (2011). Генетические влияния серого вещества коры в областях, связанных с языком, у здоровых людей контрольной группы и шизофрении. Schizophr. Res. 129, 141–148.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Джбабди, С. (2009). «Визуализация структуры и функции» в Диффузионная МРТ: от количественных измерений до нейроанатомии in vivo , ред. Х. Йохансен-Берг и Т.Э. Дж. Беренс (Elsevier Inc.), 470–471.

Кенни, Д. А. (1987). Статистика социальных и поведенческих наук . Бостон, Массачусетс: Little Brown and Company, 215.

Ким, Д.И., Маталон, Д.Х., Форд, Дж. М., Маннелл, М., Тернер, Дж. А., Браун, Г. Г., Белджер, А., Голлаб, Р., Лауриелло, Дж., Уибл, К., О’Лири, Д., Лим, К., Тога, А., Поткин, С. Г., Бирн, Ф., и Калхун, В. Д. (2009). Слуховые чудаки при шизофрении: независимый компонентный анализ исследования BIRN с функцией мультисайта с помощью фМРТ. Schizophr. Бык. 35, 67–81.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Ким, Д. И., Суи, Дж., Рачаконда, С., Уайт, Т., Маноач, Д. С., Кларк, В. П., Хо, Б. К., Шульц, С. К., и Калхун, В. Д. (2010). Идентификация визуализирующих биомаркеров при шизофрении: независимый компонентный анализ с ограничениями по коэффициенту в многосайтовом исследовании шизофрении. Нейроинформатика 8, 213–229.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Кубицки, М., Маккарли, Р. В., Нестор, П. Г., Ха, Т., Кикинис, Р., Шентон, М. Э. и Уибл, К. Г. (2003). ФМРТ-исследование семантической обработки у мужчин с шизофренией. Neuroimage 20, 1923–1933.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Кубицки, М., Низникевич, М., Коннор, Э., Нестор, П., Буикс, С., Дрейсике, М., Кикинис, Р., Маккарли, Р., и Шентон, М. (2009). Взаимосвязь между целостностью белого вещества, вниманием и памятью при шизофрении: исследование с визуализацией тензора диффузии. Brain Imaging Behav. 3, 191–201.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Кубицки, М., Парк, Х., Вестин, К.Ф., Нестор, П.Г., Малкерн, Р.В., Майер, С.Е., Низникевич, М., Коннор, Э.Е., Левитт, Дж.Дж., Фрумин, М., Кикинис, Р., Джолес, Ф.А., Маккарли, Р.В., и Шентон, Мэн (2005a). Нарушения DTI и MTR при шизофрении: анализ целостности белого вещества. Neuroimage 26, 1109–1118.

CrossRef Полный текст

Кубицки, М., Вестин, К. Ф., Маккарли, Р. У., и Шентон, М. Э. (2005b). Применение DTI для исследования аномалий белого вещества при шизофрении. Ann. Акад. Sci. 1064, 134–148.

CrossRef Полный текст

Лейн, ES, Гаврилич, MJ, Ao, N., Ayres, M., Bensinger, A., Bernard, A., Boe, AF, Boguski, MS, Brockway, KS, Byrnes, EJ, Chen, L., Chen, TM, Chin, MC, Chong, J., Crook, BE, Czaplinska, A., Dang, CN, Datta, S., Dee, N.Р., Десаки, А.Л., Деста, Т., Дип, Э., Долбер, Т.А., Донелан, М.Дж., Донг, Х.В., Догерти, Д.Г., Дункан, Б.Дж., Эбберт, А.Дж., Эйхеле, Г., Эстин, Л.К., Фабер, К., Фейсер, Б.А., Филдс, Р., Фишер, С.Р., Флисс, Т.П., Френсли, К., Гейтс, С.Н., Глаттфельдер, К.Дж., Халверсон, К.Р., Харт, М.Р., Хоманн, Д.Г., Хауэлл, М.П. , Jeung, DP, Johnson, RA, Karr, PT, Kawal, R., Kidney, JM, Knapik, RH, Kuan, CL, Lake, JH, Laramee, AR, Larsen, KD, Lau, C., Lemon, TA, Лян, AJ, Лю, Y., Луонг, LT, Майклс, Дж., Морган, JJ, Морган, RJ, Mortrud, MT, Mosqueda, NF, Ng, LL, Ng, R., Orta, GJ, Overly, CC, Pak, TH, Parry, SE, Pathak, SD, Pearson, OC, Puchalski, RB, Riley, ZL, Rockett, HR, Rowland, SA, Royall, JJ, Ruiz, MJ, Sarno, NR, Schaffnit, K. , Шаповалова, Н.В., Сивисай, Т., Слотербек, CR, Смит, С.К., Смит, К.А., Смит, Б.И., Содт, А.Дж., Стюарт, Н.Н., Штумпф, К.Р., Санкин, С.М., Сутрам, М., Tam, A., Teemer, CD, Thaller, C., Thompson, CL, Varnam, LR, Visel, A., Whitlock, RM, Wohnoutka, PE, Wolkey, CK, Wong, VY, Wood, M., Yaylaoglu , МБ, Янг, Р.К., Янгстром, Б.Л., Юань, XF, Чжан, Б., Цвингман, Т.А., и Джонс, АР (2007). Полногеномный атлас экспрессии генов в мозге взрослой мыши. Природа 445, 168–176.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Лю Дж., Перлсон Г., Виндемут А., Руано, Г., Перроне-Бицзозеро, Н. И., и Калхун, В. (2009). Объединение данных фМРТ и SNP для исследования связи между функцией мозга и генетикой с использованием параллельной ICA. Hum. Brain Mapp. 30, 241–255.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Лёбер, Р. Т., Шервуд, А. Р., Реншоу, П. Ф., Коэн, Б. М., и Юргелун-Тодд, Д. А. (1999). Различия в объеме мозжечковой крови при шизофрении и биполярном расстройстве. Schizophr.Res. 37, 81–89.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Макейг, С., Граманн, К., Юнг, Т. П., Сейновски, Т. Дж., И Пойзнер, Х. (2009). Связывание мозга, разума и поведения. Внутр. J. Psychophysiol. 73, 95–100.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Manoach, D. S., Press, D. Z., Thangaraj, V., Searl, M. M., Goff, D. C., Halpern, E., Saper, C. B., and Warach, S. (1999).Пациенты с шизофренией активируют дорсолатеральную префронтальную кору во время выполнения задачи на рабочую память, как показывает фМРТ. Biol. Психиатрия 45, 1128–1137.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Макинтош, А. М., Маньега, С. М., Лаймер, Г. К., МакКирди, Дж., Холл, Дж., Суссманн, Дж. Э., Бастин, М. Е., Клейден, Дж. Д., Джонстон, Е. К., и Лори, С. М. (2008a). Трактография белого вещества при биполярном расстройстве и шизофрении. Biol.Психиатрия 64, 1088–1092.

CrossRef Полный текст

Макинтош, А.М., Уолли, Х.С., МакКирди, Дж., Холл, Дж., Сассманн, Дж. Э., Шанкар, П., Джонстон, Э. К., и Лори, С. М. (2008b). Префронтальная функция и активация при биполярном расстройстве и шизофрении. Am. J. Psychiatry 165, 378–384.

CrossRef Полный текст

Меда, С. А., Джаганнатан, К., Гелернтер, Дж., Калхун, В. Д., Лю, Дж., Стивенс, М. К., и Перлсон, Г.Д. (2010). Пилотное многомерное параллельное исследование ICA для изучения дифференциальной связи между нейронными сетями и генетическими профилями при шизофрении. Neuroimage 53, 1007–1015.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Майкл, А.М., Баум, С.А., Уайт, Т., Демирчи, О., Андреасен, Северная Каролина, Сегал, Дж. М., Юнг, Р. Э., Перлсон, Г., Кларк, В. П., Голлуб, Р. Л., Шульц, С. К., Роффман, JL, Lim, KO, Ho, BC, Bockholt, HJ, и Калхун, В. Д. (2010). Функция следует форме? Методы объединения структурных и функциональных изображений мозга показывают снижение связи при шизофрении. Neuroimage 49, 2626–2637.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Майкл, А.М., Кинг, Мэриленд, Эрлих, С., Перлсон, Г., Уайт, Т., Холт, Д.Д., Андреасен, Северная Каролина, Сакоглу, У., Хо, Британская Колумбия, Шульц, Южная Каролина, и Калхун, В.Д. ( 2011). Основанное на данных исследование взаимосвязи серого вещества и функции при шизофрении во время выполнения задания на рабочую память. Фронт. Гм. Neurosci. 5:71. DOI: 10.3389 / fnhum.2011.00071

CrossRef Полный текст

Насралла, Х.А., Олсон, С.С., МакКэлли-Уиттерс, М., Чепмен, С., и Джейкоби, К.Г. (1986). Увеличение желудочков головного мозга при шизофрении. Предварительное последующее исследование. Arch. Gen. Psychiatry 43, 157–159.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Олесен, П. Дж., Надь, З., Вестерберг, Х., Клингберг, Т.(2003). Комбинированный анализ данных DTI и фМРТ показывает совместное созревание белого и серого вещества в лобно-теменной сети. Brain Res. Cogn. Brain Res. 18, 48–57.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Плис, С. М., Калхун, В. Д., Вайзенд, М. П., Эйхеле, Т., и Лейн, Т. (2010). Слияние МЭГ и фМРТ для нелинейной оценки изменений нейронного и BOLD-сигнала. Фронт. Нейроинформ. 4: 114. DOI: 10.3389 / fninf.2010.00114

CrossRef Полный текст

Плис, С. М., Вайзенд, М. П., Дамараджу, Э., Эйхеле, Т., Майер, А., Кларк, В. П., Лейн, Т., и Калхун, В. Д. (2011). Эффективный анализ связности данных фМРТ и МЭГ, собранных с использованием идентичных парадигм. Comput. Биол. Med. 41, 1156–1165.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Reinges, M. H., Krings, T., Kranzlein, H., Hans, F. J., Thron, A., and Gilsbach, J.М. (2004). Функциональная и диффузионно-взвешенная магнитно-резонансная томография для визуализации постталамических трактов зрительных волокон и зрительной коры. Минимум. Инвазивный нейрохирург. 47, 160–164.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Рипке, С., Сандерс, А.Р., Кендлер, К.С., Левинсон, Д.Ф., Склар, П., Холманс, Пенсильвания, Лин, Д.Й., Дуан, Дж., Офофф, Р.А., Андреассен, О.А., Сколник, Э., Сишон , С., Сент-Клер, Д., Корвин, А., Gurling, H., Werge, T., Rujescu, D., Blackwood, DH, Pato, CN, Malhotra, AK, Purcell, S., Dudbridge, F., Neale, BM, Rossin, L., Visscher, PM , Posthuma, D., Ruderfer, DM, Fanous, A., Stefansson, H., Steinberg, S., Mowry, BJ, Golimbet, V., De Hert, M., Jonsson, EG, Bitter, I., Pietilainen , OP, Collier, DA, Tosato, S., Agartz, I., Albus, M., Alexander, M., Amdur, RL, Amin, F., Bass, N., Bergen, SE, Black, DW, Borglum , AD, Браун, М.А., Брюггеман, Р., Буккола, Н.Дж., Байерли, В. Ф., Кан, В., Кантор, Р. М., Карр, В. Дж., Кэттс, С. В., Чоудхури, К., Клонингер, К. Р., Кормикан, П., Крэддок, Н., Даной, Пенсильвания, Датта, С. ., де Хаан, Л., Демонтис, Д., Дикеос, Д., Джурович, С., Доннелли, П., Донохо, Г., Дуонг, Л., Дуайер, С., Финк-Йенсен, А., Фридман, Р., Фреймер, Н.Б., Фридл, М., Георгиева, Л., Гиглинг, И., Гилл, М., Глентой, Б., Годар, С., Хамшер, М., Хансен, М., Хансен , T., Hartmann, AM, Henskens, FA, Hougaard, DM, Hultman, CM, Ingason, A., Джабленский, А.В., Якобсен, К.Д., Джей, М., Юргенс, Г., Кан, Р.С., Келлер, М.К., Кенис, Г., Кенни, Э., Ким, Ю., Киров, Г.К., Коннерт, Х. , Конте, Б., Краббендам, Л., Красуцки, Р., Лассетер, В.К., Лоран, К., Лоуренс, Дж., Ленц, Т., Лерер, Ф. Б., Лян, К. Ю., Лихтенштейн, П., Либерман, Дж. А., Линзен, Д.Х., Лоннквист, Дж., Лафленд, С.М., Маклин, А.В., Махер, Б.С., Майер, В., Маллет, Дж., Маллой, П., Маттейзен, М., Маттингсдал, М., МакГи, К.А., МакГрат, Дж. Дж., Макинтош, А., Маклин, Д.Э., Маккуиллин, А., Мелле, И., Мичи, П. Т., Миланова, В., Моррис, Д. В., Морс, О., Мортенсен, П. Б., Москвина, В., Мулья, П., Мьин-Гермейс, И. ., Нертни, Д.А., Нештадт, Г., Нильсен, Дж., Николов, И., Нордентофт, М., Нортон, Н., Нотен, М.М., О’Душлейн, К.Т., Олинси, А., Олсен, Л. , О’Нил, Ф.А., Ортофт, Т.Ф., Оуэн, MJ, Пантелис, К., Пападимитриу, Г., Пато, М.Т., Пелтонен, Л., Петурссон, Х., Пикард, Б., Пимм, Дж., Пулвер , AE, Пури, В., Квестед, Д., Куинн, Э.М., Расмуссен, HB, Rethelyi, J.M., Ribble, R., Rietschel, M., Riley, BP, Ruggeri, M., Schall, U., Schulze, TG, Schwab, SG, Scott, RJ, Shi, J., Sigurdsson, E., Silverman , Дж. М., Спенсер, К. С., Стефанссон, К., Стрэндж, А., Стренгман, Э., Строуп, Т. С., Сувисаари, Дж., Терениус, Л., Тирумалай, С., Тайгесен, Дж. Х., Тимм, С., Тончева, Д., ван ден Оорд, Э., ван Ос, Дж., Ван Винкель, Р., Велдинк, Дж., Уолш, Д., Ван, А. Г., Виерсма, Д., Вильденауэр, Д. Б., Уильямс, Х. Дж. , Уильямс, Н.М., Уормли, Б., Заммит, С., Салливан, П.Ф., О’Донован, М. К., Дейли, М. Дж., И Гейман, П. В. (2011). Полногеномное ассоциативное исследование выявило пять новых локусов шизофрении. Нат. Genet. 43, 969–976.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Роговска Дж., Грубер С. А., Юргелун-Тодд Д. А. (2004). Функциональная магнитно-резонансная томография при шизофрении: ответ коры на двигательную стимуляцию. Psychiatry Res. 130, 227–243.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Шлоссер, Р.Г., Ненадич, И., Вагнер, Г., Гульмар, Д., фон Консбрух, К., Колер, С., Шульц, К.С., Кох, К., Фитцек, К., Мэтьюз, П.М., Райхенбах, мл. , и Зауэр, Х. (2007). Аномалии белого вещества и активация мозга при шизофрении: комбинированное исследование DTI и фМРТ. Schizophr. Res. 89, 1–11.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Schroder, J., Essig, M., Baudendistel, K., Jahn, T., Gerdsen, I., Stockert, A., Schad, L.R., and Knopp, M.В. (1999). Двигательная дисфункция и изменения активации сенсомоторной коры при шизофрении: исследование с использованием функциональной магнитно-резонансной томографии. Neuroimage 9, 81–87.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Шифман, С., Бронштейн, М., Штернфельд, М., Пизанте, А., Вейцман, А., Резник, И., Спивак, Б., Грисару, Н., Карп, Л., Шиффер, Р. , Котлер, М., Строус, Р.Д., Шварц-Ванетик, М., Ноблер, Х.Й., Шинар, Э., Якир, Б., Зак, Н.Б. и Дарваси А. (2004). COMT: общий ген предрасположенности при биполярном расстройстве и шизофрении. Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 128B, 61–64.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Скудларски П., Джаганнатан К., Андерсон К., Стивенс М. К., Калхун В. Д., Скудларска Б. А. и Перлсон Г. (2010). Связность мозга при шизофрении не только ниже, но и отличается: это комбинированный анатомический и функциональный подход. Biol. Психиатрия 68, 61–69.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Strasser, HC, Lilyestrom, J., Ashby, ER, Honeycutt, NA, Schretlen, DJ, Pulver, AE, Hopkins, RO, Depaulo, JR, Potash, JB, Schweizer, B., Yates, KO, Kurian, E ., Barta, PE, и Pearlson, GD (2005). Объемы гиппокампа и желудочков у психотических и непсихотических пациентов с биполярным расстройством по сравнению с пациентами с шизофренией и субъектами общественного контроля: пилотное исследование. Biol. Психиатрия 57, 633–639.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Суй, Дж., Адали, Т., Перлсон, Г. Д., и Калхун, В. Д. (2009). Метод на основе ICA для идентификации оптимальных функций и компонентов фМРТ с использованием комбинированных группово-дискриминативных методов. Neuroimage 46, 73–86.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Суй, Дж., Перлсон, Г., Каприхан, А., Адали, Т., Киль, К. А., Лю, Дж., Ямамото, Дж., И Калхун, В. Д. (2011). Различение шизофрении и биполярного расстройства путем объединения фМРТ и DTI в мультимодальной модели CCA + совместной ICA. Neuroimage 57, 839–855.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Суссманн, Дж. Э., Лаймер, Г. К., Маккирди, Дж., Мурхед, Т. В., Маньега, С. М., Джоб, Д., Холл, Дж., Бастин, М. Е., Джонстон, Е. К., Лори, С. М. и Макинтош, А. ).Нарушения белого вещества при биполярном расстройстве и шизофрении выявляются с помощью диффузно-тензорной магнитно-резонансной томографии. Биполярное расстройство. 11, 11–18.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Трегеллас, Дж. Р., Давалос, Д. Б., Рохас, Д. К., Уолдо, М. К., Гибсон, Л., Уайли, К., Ду, Ю. П. и Фридман, Р. (2007). Повышенная гемодинамическая реакция в гиппокампе, таламусе и префронтальной коре при аномальном сенсорном гейтинге при шизофрении. Schizophr. Res. 92, 262–272.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Уильямс, Х.Дж., Крэддок, Н., Руссо, Г., Хэмшер, М.Л., Москвина, В., Дуайер, С., Смит, Р.Л., Грин, Э., Грозева, Д., Холманс, П., Оуэн, MJ, и О’Донован, MC (2010a). Большинство локусов значимой для всего генома предрасположенности к шизофрении и биполярному расстройству, о которых сообщалось на сегодняшний день, пересекают традиционные диагностические границы. Hum. Мол. Genet. 20, 387–391.

CrossRef Полный текст

Уильямс, Х.Дж., Нортон, Н., Дуайер, С., Москвина, В., Николов, И., Кэрролл, Л., Георгиева, Л., Уильямс, Н.М., Моррис, Д.У., Куинн, Э.М., Гиглинг, И. ., Икеда, М., Вуд, Дж., Ленц, Т., Халтман, К., Лихтенштейн, П., Тизелтон, Д., Махер, Б.С., Малхотра, А.К., Райли, Б., Кендлер, К.С., Гилл , М., Салливан, П., Склар, П., Перселл, С., Нимгаонкар, В.Л., Киров, Г., Холманс, П., Корвин, А., Руджеску, Д., Крэддок, Н., Оуэн, MJ, и О’Донован, М.С. (2010b). Тонкое картирование ZNF804A и значимые для всего генома доказательства его участия в шизофрении и биполярном расстройстве. Мол. Психиатрия 16, 429–441.

CrossRef Полный текст

Уильямс, Х.Дж., Крэддок, Н., Руссо, Г., Хэмшер, М.Л., Москвина, В., Дуайер, С., Смит, Р.Л., Грин, Э., Грозева, Д., Холманс, П., Оуэн, MJ, и О’Донован, MC (2011). Большинство локусов значимой для всего генома предрасположенности к шизофрении и биполярному расстройству, о которых сообщалось на сегодняшний день, пересекают традиционные диагностические границы. Hum. Мол. Genet. 20, 387–391.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Вуд, С. Дж., Пантелис, К., Юнг, А. Р., Велакулис, Д., и МакГорри, П. Д. (2009). Изменения мозга во время начала шизофрении: последствия для теорий развития нервной системы. Med. J. Aust. 190, S10 – S13.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Вудрафф, П. У., Перлсон, Г. Д., Гир, М. Дж., Барта, П.Э. и Чилкоут Х. Д. (1993). Компьютерное магнитно-резонансное исследование морфологии мозолистого тела при шизофрении. Psychol. Med. 23, 45–56.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Сюй, Л., Тулай, А., Шретлен, Д., Перлсон, Г. Д., и Калхун, В. Д. (2011). Структурный угол и изображения мощности выявляют взаимосвязанные аномалии серого и белого вещества при шизофрении. Neurol. Res. Int. 2012, 1–18.

CrossRef Полный текст

Янг, Х., Лю, Дж., Суй, Дж., Перлсон, Г. Д., и Калхун, В. Д. (2010). Гибридный метод машинного обучения для объединения фМРТ и генетических данных: сочетание обоих улучшает классификацию шизофрении. Фронт. Гм. Neurosci. 4: 192. DOI: 10.3389 / fnhum.2010.00192

CrossRef Полный текст

Yu, Q., Sui, J., Rachakonda, S., He, H., Gruner, W., Pearlson, G., Kiehl, K.A., и Calhoun, V.D. (2011a).Измененные топологические свойства функциональной сетевой связи при шизофрении в состоянии покоя: исследование сети мозга в маленьком мире. PLoS ONE 6, e25423. DOI: 10.1371 / journal.pone.0025423

CrossRef Полный текст

Ю., К., Суи, Дж., Рачаконда, С., Хе, Х., Перлсон, Г., и Калхун, В. Д. (2011b). Измененные сети мозга малого мира в височной доле у ​​пациентов с шизофренией, выполняющих странную слуховую задачу. Фронт. Syst. Neurosci. 5: 7. DOI: 10.3389 / fnsys.2011.00007

CrossRef Полный текст

Frontiers | Распутайте многогранные функции Auts2 как отправную точку для понимания расстройств нервного развития

Введение

Расстройства нервного развития — это группа заболеваний, характеризующихся дефицитом функций мозга, которые влияют на поведение, память или способность ребенка к обучению, включая умственную отсталость (ID), расстройство аутистического спектра (ASD), синдром дефицита внимания с гиперактивностью ( СДВГ) и так далее (1).Симптомы этих расстройств обычно проявляются в раннем детстве, когда нервная система подвергается интенсивному развитию и созреванию, что указывает на то, что нарушение нервного развития способствует возникновению заболеваний (2). У пациента более одного расстройства психического развития часто проявляются как сопутствующие заболевания, что указывает на общую неврологическую этиологию, которую они разделяют (3). РАС — одно из расстройств нервного развития, которым страдает около 1% населения (4). Пациенты часто демонстрировали нарушение социальных коммуникаций, ограниченные интересы и повторяющееся поведение (5, 6).Хотя пациенты с аутизмом обычно имеют эти основные симптомы в разной степени, они также демонстрируют широкий спектр сопутствующих заболеваний, включая ИН, СДВГ, дефицит моторного контроля, эпилепсию, тревогу и нарушения сна (3). Более того, у ~ 20% пациентов наблюдаются дисморфические признаки, варьирующие от гипертелоризма, косоглазия, микроцефалии и / или макроцефалии (7, 8).

Несмотря на широкий спектр фенотипов, наблюдаемых у пациентов, этиология РАС остается в значительной степени неясной. Было высказано предположение, что клинические проявления пациентов с РАС являются суммарным эффектом генетических факторов, факторов окружающей среды и взаимодействия генов и окружающей среды (9).Согласно сводке AutismKB, ~ 3000 генов и ~ 4900 вариантов числа копий были связаны с риском РАС. Среди них 171 ген, связанный с аутизмом, считался с высокой степенью достоверности для причинно-следственной связи (http://autismkb.cbi.pku.edu.cn). Белки, кодируемые генами высокого риска, включают синаптические рецепторы и молекулы клеточной адгезии, такие как NRXN, каркасные белки и актиновый цитоскелет, такой как SHANK, а также фактор транскрипции, такой как Auts2 (10). Однако пациенты с аутизмом, у которых можно было установить генетическую причину, составляют лишь ~ 25% от общего числа случаев.Этиология подавляющего большинства (~ 75%) случаев остается неустановленной (11).

Недавние исследования показали, что эпигенетические регуляции, такие как метилирование ДНК и модификация гистонов, связаны с РАС (12, 13). Кроме того, пренатальное воздействие химических веществ, таких как соединения, нарушающие работу эндокринной системы (EDC) или материнский стресс, были связаны с более высоким риском неврологических и психических расстройств у потомства, включая РАС (14, 15).

Из-за гетерогенности фенотипов, проявляемых при РАС, сложности генетики и эпигенетических факторов риска, а также в основном неизвестных патофизиологических механизмов заболевания, до сих пор отсутствует эффективное фармакологическое лечение РАС.Интересно, что баловаптан, селективный низкомолекулярный антагонист рецептора вазопрессина, показал специфический эффект в улучшении социального взаимодействия и коммуникации мужчин-пациентов с РАС с нормальным уровнем IQ, согласно клиническим испытаниям фазы II (16). Следовательно, понимание функции одного гена риска РАС остается важной отправной точкой для распутывания сложных неврологических механизмов во время возникновения и прогрессирования РАС.

Кандидат на предрасположенность к аутизму 2 (Auts2, также названный Комитетом по номенклатуре генов HUGO (HGNC), № 14262 как «активатор транскрипции и регулятора развития») впервые был идентифицирован как генетическая причина РАС у пары монозиготных близнецов (17). .Кроме того, структурная перестройка хромосом или вариация числа копий локуса Auts2 была связана с широким спектром неврологических и психиатрических состояний, таких как ID, эпилепсия, биполярные расстройства, злоупотребление алкоголем, ADHD и шизофрения (18–23). Примечательно, что 80 ~ 100% пациентов с нарушением Auts2 были диагностированы с ID или задержкой развития, и ~ 40% пациентов имели ASD (18, 24-26). У некоторых пациентов наблюдались дисморфические черты, такие как низкий рост, микроцефалия и лицевые изменения (18, 26, 27).Таким образом, сложность фенотипов, вызванных мутациями Auts2 или генетическими вариациями, согласуется с широким спектром симптомов, проявляющихся нарушениями развития нервной системы, что указывает на их всестороннюю роль в развитии функций мозга (Рисунок 1, Таблица 1).

Рисунок 1 . Многогранные функции Auts2. Auts2 участвует в транскрипционной и эпигенетической регуляции, дифференцировке нейронов, миграции нейронов, нейритогенезе, а также в формировании синапсов.В аспекте регуляции транскрипции экспрессия Auts2 контролируется транскрипционными факторами (TF), такими как Mecp2 и Tbr1. Более того, Auts2 сам является регулятором транскрипции. Он может контролировать экспрессию других ТФ (например, TCF3, Pitx3 и FOXO3), молекул клеточной адгезии (например, NRXN и CNTN), молекул управления аксонами (например, SEMA) и белков, участвующих в синаптических функциях (например, Reln, Mdga1 , и Camk2b). Точная координата транскрипции с помощью Auts2 критична для дифференцировки нейронов и образования синапсов.Удаление гена Auts2 может привести к нарушению поведения в социальном взаимодействии, познании и ультразвуковой вокализации, что отражает особенности, наблюдаемые у пациентов с нарушениями развития нервной системы, такими как РАС. Auts2 также играет важную роль в эпигенетической регуляции. После связывания PCGF3 / PCGF5, RING1 и P300 комплекс, содержащий Auts2, может связываться с промоторными областями различных генов и модифицировать гистоны. Посредством эпигенетической регуляции Auts2 может опосредовать действие факторов окружающей среды, например.g., химические вещества и факторы материнского здоровья на нервную систему. Цитоплазматический Auts2 регулирует миграцию нейронов и нейритогенез посредством индукции ламеллиподий и подавления филоподий. Функции Auts2 в схемах еще предстоит изучить.

Таблица 1 . Краткое изложение основных выводов о многогранных функциях Auts2.

Auts2 расположен на хромосоме 7q11, размером 1,2 Mb. Он имеет 19 экзонов, кодирующих белок с 1259 аминокислотами у человека.Последовательность консервативна на 62% у рыбок данио и человека и на 93% у мышей и человека. Анализ последовательности показал, что белок Auts2 имеет мотив PY (Pro-Tyr), восемь повторов CAC (His), два богатых пролином домена, несколько предполагаемых доменов Sh3 и Sh4, сайты фосфорилирования киназы, а также сайты N-гликозилирования ( 17, 41). Аналогичный домен PY также присутствует в нескольких факторах транскрипции. Повторы CAC могут быть сигналами для локализации в субядерном компартменте, который связан с аппаратом сплайсинга РНК (42).Следовательно, последовательность Auts2 указывает на его роль в регуляции транскрипции. Множественные сайты Sh3 и Sh4 и богатый пролином домен могут быть потенциальными областями межбелкового взаимодействия (41, 43).

Auts2 является ключевым регулятором сложной транскрипционной сети во время развития мозга

Auts2 имеет два сайта начала транскрипции, консервативных как у мыши, так и у человека. Один находится перед экзоном 1, а другой — в экзоне 9, что дает полноразмерный транскрипт (~ 140 кДа) и короткие изоформы (18, 28, 40).Дополнительные альтернативные экзоны сплайсинга включают экзоны 10 и 12 у человека, соответствующие экзонам 11 и 13 у мыши. Все они были обнаружены в развивающемся мозге, но только два варианта были обнаружены в мозге взрослого человека и мыши (28). В эмбриональных стволовых клетках мыши (mESCs) экспрессия короткой изоформы становится доминирующей, когда нейроны начинают дифференцироваться, вместо длинных изоформ. Сверхэкспрессия длинных изоформ in vitro приводила к замедленной дифференцировке нейронов, а мутации в последовательности, специфичной для длинных изоформ, приводили к ускоренной дифференцировке.Короткая изоформа также была более экспрессирована, чем длинная, в эмбриональном мозге человека (28). В развивающемся мозге мыши длинные и короткие изоформы экспрессируются в коре головного мозга на эмбриональных стадиях, но экспрессия коротких изоформ непрерывно снижается, начиная с E14.5, и едва обнаруживается через 7 дней после рождения. В коре головного мозга ювенильных мышей были обнаружены только полноразмерные транскрипты Auts2 (40). Следовательно, паттерн временной экспрессии изоформ Auts2 строго регулируется, что указывает на его многогранные функции во время развития нервной системы.Но как именно организована экспрессия изоформ Auts2, требует дальнейшего изучения.

Интересно, что Auts2 имеет один из самых высоких уровней интронной РНК в мозге плода (44). Более того, мутации в некодирующей области гена Auts2 как у рыбок данио, так и у человека были связаны с дефицитом развития (45–47). Кандидаты в энхансеры Auts2 были сопоставлены с несколькими интронами и показали специфическую экспрессию в эмбриональном мозге рыб и мышей (45). Исследования показали, что удержание интронов является важной программой срезов для регуляции транскрипции в нейронах и регулируется нейрональной активностью (48, 49).Т.о., обилие интронной РНК Auts2 указывает на то, что Auts2 может активно участвовать, а также подвергаться различной регуляции транскрипции во время развития.

Функции различных изоформ могут выполняться посредством взаимодействия с различными партнерами во время регуляции транскрипции, а также других клеточных процессов. Короткая изоформа Auts2 экспрессируется исключительно в ядре (28, 40). Более того, было обнаружено, что Auts2 локализуется в промоторных и непромоторных регуляторных элементах, связанных с развитием нервной системы, включая транскрипцию, сплайсинг РНК, пролиферацию клеток и миграцию нервных клеток-предшественников.Auts2-ассоциированные области также включали связывающие мотивы факторов транскрипции, участвующих в развитии нервной системы, такие как парный гомеодомен 3 (Pitx3), фактор транскрипции 3 (TCF3) и вилка O3 (FOXO3). Кроме того, было обнаружено, что Auts2 занимает функционально активные энхансеры нейрексина 1 (NRXN1), контактина 4 (CNTN4), гомолога РНК-связывающего белка fox-1 (RBFOX1) и АТФазы Ca ++, транспортирующей плазматическую мембрану 2 (ATP2B2) (29). Полногеномное исследование ассоциации (GWAS) показало, что Auts2 является регуляторным элементом семафорина 5A (SEMA5A), молекулы, направляющей аксоны (50).И NRXN1, и SEMA5A относятся к основным генам риска РАС (51). Селективное удаление Auts2 в возбуждающих нейронах приводит к подавлению NRXNs и SEMA в гиппокампе (30). Кроме того, по-разному экспрессируются многие гены, кодирующие белки, участвующие в синаптических функциях, например, гены Reln, Mdga1, Camk2b, Cacna1c и семейства C1ql (30). Следовательно, возможно, что Auts2 регулирует синаптогенез посредством модуляции транскрипции соответствующих генов.

Транскрипция Auts2 регулируется несколькими генами, указанными в ASD.Например, метил-CpG-связывающий белок 2 (Mecp2), ген, участвующий в синдроме Ретта и РАС, подавляет экспрессию Auts2 как в мозге мыши, так и в мозге человека (31, 32). T-Box Brain Protein 1 (Tbr1), фактор транскрипции, который определяет региональную и ламинарную идентичность постмитотических нейронов, может активировать экспрессию Auts2 (33, 34). Таким образом, Auts2 является ключевым регулятором сложной транскрипционной сети во время развития мозга. В самом деле, нарушение экспрессии Auts2 как в головном мозге рыбок данио, так и у мышей может приводить к различным фенотипам развития нервной системы.Морфанты Auts2 рыбок данио обнаруживают микроцефалию и меньший размер челюсти, аналогично наблюдениям от пациентов-людей (17, 29). Мыши с нокаутом Auts2 также демонстрировали общую задержку развития, включая меньшую массу тела и нарушение моторики (30, 35, 52).

Nuclear Auts2 — посредник эпигенетической регуляции во время нейроразвития

Auts2, как было обнаружено, регулирует дифференцировку нейронов посредством модификаций гистонов, эпигенетического механизма. Короткая изоформа Auts2 может связываться с двумя белками поликомб, PCGF3 и PCGF5, и быть частью поликомб-репрессивного комплекса 1 (PRC1) для подавления экспрессии генов (28, 35).После рекрутирования P300 Auts2-содержащий PRC1 был превращен в активатор транскрипции из репрессора (28, 35). Модификации гистонов с помощью Auts2-содержащих PRC включают гистон h4, ацетилированный по лизину 27 (h4K27ac), и триметилирование по лизину 4 (h4K4me3) (29, 35). Это может быть одним из механизмов, контролирующих метаболическое перепрограммирование во время дифференциации стволовых клеток по направлению к нейронным линиям. В период дифференцировки нейрональных стволовых клеток выработка гликосфинголипидов была переключена с глобосерии на ганглиозную серию (53).Было обнаружено, что Auts2 активирует транскрипцию ограничивающего скорость фермента, продуцирующего ганглиозиды, и тем самым контролирует репрограммирование гликосфинголипидов (36). Это исследование связывает Auts2-опосредованную эпигенетическую регуляцию с критическим метаболизмом липидов во время дифференцировки нейронов. Еще предстоит выяснить многие вопросы. Например, какова точная роль этого метаболического гликосфинголипидного переключателя для дифференцировки нейронов in vivo , а также как это может вносить вклад в этиологию РАС, вызванных мутацией Auts2?

Химические вещества в окружающей среде и факторы материнского здоровья связаны с повышенным риском РАС (54).Воздействие пестицидов из окружающей среды во время пренатального периода и в младенчестве увеличивает частоту возникновения аутизма (55). Использование матерями селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) в результате диагностированной депрессии также увеличивает риск РАС (56). Эпигенетическая регуляция, в которой участвует Auts2, может быть связана с химическими веществами окружающей среды и материнским стрессом во время беременности. Пренатальное воздействие бисфенола А (BPA) привело к снижению экспрессии Auts2 в гиппокампе новорожденных мышей-самцов (37).У рыбок данио материнский тепловой стресс индуцирует подавление Auts2 в яйцах, а также связанные со страхом локомоторные реакции на новую среду у потомства (38). В префронтальной коре головного мозга мышей хронический стресс индуцировал модификацию ДНК аденином в генах, включая Auts2 и его регулятор Tbr1 (39), что привело к обширным изменениям экспрессии генов в головном мозге и, таким образом, могло быть причиной психоневрологических расстройств. Однако до сих пор нет прямых доказательств того, что Auts2 опосредует дисфункцию нейронов, вызванную факторами окружающей среды.Очень интересно исследовать роль Auts2 как эпигенетического звена в этиологии РАС при воздействии факторов риска окружающей среды.

Auts2 регулирует количество возбуждающих синапсов и, таким образом, синхронизирует баланс между возбуждением и торможением

Было показано, что потеря Auts2 приводит к избыточным возбуждающим синапсам in vitro и in vivo (30). Когда Auts2 был выборочно удален в нейронах гиппокампа постнатально, образование дендритных шипов значительно увеличилось, и на этих шипах сформировалось больше возбуждающих синапсов.Количество тормозных синапсов не изменилось. Следовательно, постнатальная экспрессия Auts2 в головном мозге может модулировать баланс между возбуждением и торможением, ограничивая количество возбуждающих синапсов. Интересно, что фенотип чрезмерного возбуждения в нейронах, нокаутированных по Auts2, может быть спасен за счет повторной экспрессии полноразмерных транскриптов. Его не могли спасти ни C-концевые короткие изоформы Auts2, ни полноразмерные транскрипты, помеченные ядерной экспортной последовательностью (30). Это указывает на то, что функция балансировки синаптических входов с помощью Auts2 зависит от его генетической и / или эпигенетической регуляции экспрессии соответствующих генов.Авт. Предложили некоторые гены-кандидаты, такие как Reln, Mdga1, Camk2b и Cacna1c (30), но точный путь, посредством которого Auts2 контролирует образование возбуждающих синапсов, еще предстоит изучить.

Баланс возбуждения и торможения (баланс E / I) в нервных цепях был предложен как одна из причин аутичного поведения (57, 58). Повышенное возбуждение в медиальной префронтальной коре (mPFC) мышей приводит к серьезным нарушениям их социального поведения (59). У мышей, не контактирующих с ассоциированным белком-подобным 2 (CNTNAP2), ген, сильно связанный с аутизмом, сниженным возбуждением или повышенным ингибированием mPFC, может спасти их дефицит в социальном поведении (60).Помимо нарушения социальной коммуникации, пациенты с РАС часто проявляют сенсорную аномалию (1), которая также может быть связана с несбалансированным E / I в сенсорной коре. Мыши, несущие специфическую делецию shank3 в парвальбуминовых интернейронах первичной соматосенсорной коры, проявляли более высокую чувствительность при выполнении соответствующей поведенческой задачи (61). У мышей, лишенных Auts2, социальные взаимодействия снижались, а чувствительность к испуганной реакции, а также ноцицептивная реакция увеличивалась (30). Остается неясным, может ли повторная экспрессия Auts2 специфическим для цепей образом спасти социальный дефицит и гиперчувствительность.

Цитоплазматические Auts2 могут напрямую регулировать цитоскелет во время миграции нейронов и нейритогенеза

Помимо регуляции транскрипции, Auts2 присутствует в цитоплазме и может регулировать цитоскелет посредством GTPases семейства Rho. Он индуцирует ламеллиподии посредством активации Rac1 и подавляет филоподии посредством подавления Cdc42. Генетическое удаление Auts2 in vivo нарушает как миграцию, так и удлинение аксонов кортикальных нейронов (40).Эти наблюдения выявили новую функцию Auts2 в миграции нейронов и росте нейритов. Правильная сборка корковой структуры важна для создания микросхем и выполнения сенсорных, моторных, социальных и когнитивных функций (62, 63). Во время развития ядерный Auts2 может модифицировать транскрипцию в соответствии с генетическими и эпигенетическими сигналами, тогда как цитоплазматический Auts2 присоединяется к тонкой настройке динамики актина в нейрональных процессах. Т.о., многозадачность Auts2 на раннем этапе развития может объясняться сложностью фенотипов при мутациях Auts2.

Auts2 выражается в областях мозга, связанных с когнитивными функциями

В развивающемся мозге мыши мРНК Auts2 высоко экспрессируется в лобной коре, обонятельной луковице, гиппокампе, дорсальном таламусе, нижнем холмике и черной субстанции. Экспрессия мРНК Auts2 в мозге была очень сильной к E16, а затем снизилась до низкого уровня после 21 дня постнатального развития (34, 40). В коре головного мозга экспрессия Auts2 обнаруживает сильный рострально-каудальный градиент с гораздо более высокой экспрессией во фронтальных областях, подтверждая его роль в определении региональной идентичности коры (33, 34).В гиппокампе Auts2 экспрессируется в зубной извилине, CA1 и CA3, начиная с E14, и экспрессия локализуется в слое гранулярных клеток и субгранулярной зоне с помощью P21, указывая на потенциальную роль нейрогенеза (34). В мозжечке экспрессия Auts2 находилась в нейронах гранул, предшественниках клеток Пуркинье и глубоких ядрах на ранней стадии развития. На P21 он экспрессируется только в клетках Пуркинье. На E14 Auts2 экспрессировался в дорсальном таламусе. К P21 экспрессия таламуса ограничивается в передних ядрах таламуса (ATN) и в вентролатеральных / вентромедиальных ядрах (VL / VM) (34).В мозге плода человека Auts2 был обнаружен в лобных, теменных и височных долях неокортекса, а также в ганглиозном возвышении, хвостатом ядре, ядрах скорлупы и мозжечке (41, 64).

На уровне контуров лобная кора, гиппокамп и мозжечок вовлечены в нарушение когнитивной функции при РАС (65–67). Было обнаружено, что ядра таламуса ATN и VL / VM образуют плотные реципрокные связи с фронтальной частью коры, особенно с префронтальной корой, предлимбической корой и передней поясной корой (68, 69).Ядра мозжечка могут передавать информацию в mPFC через VM, а также в полосатое тело через интраламинарные таламические ядра (67, 70). Эти пути обеспечивают обширную регуляцию в областях мозга, которые играют центральную роль в реализации когнитивного и социального поведения (67, 71, 72). Например, нейроны mPFC глубокого слоя, которые проецируются в подкорковые области, были задействованы во время социальных исследований. Изменение активности этих нейронов может влиять на социальную активность в моделях мышей с РАС (73). Более того, активация клеток Пуркинье в crus1 может облегчить социальный дефицит и повторяющееся поведение посредством модуляции мультисинаптической цепи, нацеленной на mPFC (70).Мутантные мыши Auts2 демонстрировали пониженное социальное взаимодействие, а также голосовое общение (30, 35) [но см. (52)]. Как именно Auts2 может реализовать свою функцию в нейронных цепях в этих регионах, пока неизвестно. Подробное картирование функции Auts2 в зависимости от схемы значительно расширило бы наши знания о поведенческих аномалиях нарушений развития нервной системы и, возможно, привело бы к новой стратегии лечения.

Выводы и перспективы

Одна из основных задач в области нарушений развития нервной системы состоит в том, чтобы точно связать генетическую причину с патофизиологическими изменениями нервной системы.Понимание функции каждого гена, связанного с нарушениями развития нервной системы, является уникальной отправной точкой для выяснения развития заболеваний. Пациенты с мутацией или вариациями Auts2 демонстрировали широкий спектр симптомов, включая ID и ASD, что согласуется с гетерогенностью нарушений развития нервной системы. Auts2 является ключевым регулятором транскрипционной сети во время развития мозга. Он может контролировать экспрессию факторов транскрипции, клеточной адгезии и молекул, направляющих аксоны, а также белков, важных для синаптических функций.Более того, связывая белки Polycomb и формируя функциональный комплекс, Auts2 участвует в эпигенетических модуляциях, которые могут опосредовать влияние факторов окружающей среды или материнских факторов на развитие мозга. Кроме того, Auts2 регулирует миграцию нейронов и нейритогенез посредством ремоделирования цитоскелета. Более того, Auts2 контролирует количество возбуждающих синапсов для достижения точного баланса E / I в центральной нервной системе (Рисунок 1). Остается ответить на несколько ключевых вопросов. Напр., Как организована временная экспрессия различных изоформ Auts2, остается неизвестным.Необходимо выяснить нижележащие молекулярные пути, посредством которых Auts2 регулирует образование синапсов. Как именно Auts2 оказывает свое влияние на когнитивное и социальное поведение, лучше всего решать в зависимости от схемы. Таким образом, всестороннее понимание функции Auts2 поможет нам в поиске стратегий лечения нарушений развития нервной системы.

Авторские взносы

LX и WX разработали исследование. LX, WX и PW написали статью. XY, LLi и LLiu провели содержательное обсуждение рукописи.Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Финансирование

Это исследование поддержано Национальным фондом естественных наук Китая (№ 31960170) и Департаментом науки и технологий провинции Хайнань (ZDYF2020216) для LX, крупными научно-техническими проектами Хайнаня (ZDKJ2019010) для WX и Департаментом науки и технологий провинции Хайнань. Technology (ZDYF2018214) в LLi.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мы благодарим Е Сяошаня за вычитку нашей рукописи.

Список литературы

1. Американская психиатрическая ассоциация. Целевая группа DSM-5, диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам: DSM-5 . Вашингтон, округ Колумбия: Американская психиатрическая ассоциация (2013 г.). DOI: 10.1176 / appi.books.97808596

CrossRef Полный текст | Google Scholar

2. Мур KL, Persaud TVN, Torchia MG. Развивающийся человек: клинически ориентированная эмбриология .Филадельфия, Пенсильвания: Saunders / Elsevier (2013).

Google Scholar

4. Эльсаббаг М., Диван Г., Кох Ю.Дж., Ким Ю.С., Каучали С., Марчин С. и др. Глобальная распространенность аутизма и других распространенных нарушений развития. Autism Res. (2012) 5: 160–79. DOI: 10.1002 / aur.239

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Каннер Л. Аутичные нарушения аффективного контакта. Nerv Child. (1943) 2: 217–50.

Google Scholar

6.Аспергер Х. Die «autistischen Psychopathen» в Kindesalter. Arch Psychiatr Nervenkr . (1944) 117: 76–137. DOI: 10.1007 / BF01837709

CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Tammimies K, Marshall CR, Walker S, Kaur G, Thiruvahindrapuram B, Lionel AC, et al. Молекулярная диагностическая ценность анализа хромосомных микрочипов и секвенирования всего экзома у детей с расстройствами аутистического спектра. JAMA. (2015) 314: 895–903. DOI: 10.1001 / jama.2015.10078

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8.Майлз Дж. Х., Такахаши Т. Н., Бэгби С., Сахота П. К., Васлоу Д. Ф., Ван Ч. и др. Эссенциальный аутизм против сложного: определение основных прогностических подтипов. Am J Med Genet A. (2005) 135: 171–80. DOI: 10.1002 / ajmg.a.30590

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Fernandez BA, Scherer SW. Синдромные расстройства аутистического спектра: переход от клинически определенного подхода к молекулярно определенному. Диалоги Clin Neurosci. (2017) 19: 353–71.DOI: 10.31887 / DCNS.2017.19.4 / sscherer

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Saeliw T, Tangsuwansri C, Thongkorn S, Chonchaiya W., Suphapeetiporn K, Mutirangura A, et al. Комплексный анализ метилирования Alu по всему геному и профилирование транскриптомов выявляют новые эпигенетические регуляторные сети, связанные с расстройством аутистического спектра. Mol Autism. (2018) 9:27. DOI: 10.1186 / s13229-018-0213-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13.Сан В., Пошманн Дж., Круз-Эррера Дель Росарио Р., Парикшак Н.Н., Хаджан Х.С., Кумар В. и др. Исследование ассоциации гистонового ацетилома с расстройством аутистического спектра. Cell. (2016) 167: 1385–97.e11. DOI: 10.1016 / j.cell.2016.10.031

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Миодовник, Энгель С.М., Жу Ч., Е X, Сооря Л.В., Сильва М.Дж. и др. Эндокринные разрушители и социальные нарушения в детстве. Нейротоксикология. (2011) 32: 261–7. DOI: 10.1016 / j.нейро.2010.12.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Вайншток М. Возможное влияние гормонов материнского стресса на развитие и психическое здоровье потомства. Иммунное поведение мозга . (2005) 19: 296–308. DOI: 10.1016 / j.bbi.2004.09.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Bolognai F, del Valle Rubido M, Squassante L, Wandel C, Liogier D’ardhuy X, Boak L, et al. Результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы II (VANILLA), посвященного изучению эффективности и безопасности антагониста V1A (RG7314) у взрослых мужчин с РАС .ИНСАР (2017).

Google Scholar

17. Султана Р., Ю. CE, Ю. Дж., Мансон Дж., Чен Д., Хуа В. и др. Идентификация нового гена на хромосоме 7q11.2, прерванного точкой разрыва транслокации у пары аутичных близнецов. Геномика. (2002) 80: 129–34. DOI: 10.1006 / geno.2002.6810

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Beunders G, Voorhoeve E, Golzio C, Pardo LM, Rosenfeld JA, Talkowski ME, et al. Экзонные делеции в AUTS2 вызывают синдромальную форму умственной отсталости и предполагают критическую роль С-конца. Am J Hum Genet. (2013) 92: 210–20. DOI: 10.1016 / j.ajhg.2012.12.011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Mefford HC, Muhle H, Ostertag P, von Spiczak S, Buysse K, Baker C, et al. Вариация числа копий в масштабе всего генома при эпилепсии: новые локусы восприимчивости при идиопатической генерализованной и фокальной эпилепсии. PLoS Genet . (2010) 6: e1000962. DOI: 10.1371 / journal.pgen.1000962

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20.Хаттори Э, Тойота Т, Ишицука Й, Иваяма Й, Ямада К., Уджике Х и др. Предварительное полногеномное исследование ассоциации биполярного расстройства у населения Японии. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. (2009) 150B: 1110–7. DOI: 10.1002 / ajmg.b.30941

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Шуман Г., Коин Л. Дж., Лурдусами А., Чароен П., Бергер К. Х., Стейси Д. и др. Полногеномные ассоциации и генетические функциональные исследования выявили ген кандидата 2 восприимчивости к аутизму (AUTS2) в регуляции потребления алкоголя. Proc Natl Acad Sci U S. A. (2011) 108: 7119–24. DOI: 10.1073 / pnas.1017288108

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Элиа Дж., Гай Х, Се Х.М., Перин Дж. К., Гейгер Э., Глесснер Дж. Т. и др. Редкие структурные варианты, обнаруживаемые при синдроме дефицита внимания и гиперактивности, преимущественно связаны с генами развития нервной системы. Mol Psychiatry. (2010) 15: 637–46. DOI: 10.1038 / mp.2009.57

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23.Хамшер М.Л., Грин Е.К., Джонс И.Р., Джонс Л., Москвина В., Киров Г. и др. Генетическая полезность широко определенного биполярного шизоаффективного расстройства как диагностической концепции. Br J Психиатрия. (2009) 195: 23–9. DOI: 10.1192 / bjp.bp.108.061424

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Amarillo IE, Li WL, Li X, Vilain E, Kantarci S. De novo делеция одного экзона AUTS2 у пациента с речевыми и языковыми расстройствами: обзор нарушенной AUTS2 и дальнейшие доказательства ее роли в нарушениях развития нервной системы . Am J Med Genet A. (2014) 164A: 958–65. DOI: 10.1002 / ajmg.a.36393

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Лю И, Чжао Д., Донг Р., Ян Х, Чжан И, Таммимиес К. и др. De novo делеция экзона 1 гена AUTS2 у пациента с расстройством аутистического спектра и задержкой развития: отчет о болезни и краткий обзор литературы. Am J Med Genet A. (2015) 167: 1381–5. DOI: 10.1002 / ajmg.a.37050

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26.Джолли, Корбетт М., МакГрегор Л., Уотерс В., Браун С., Николл Дж. И др. De novo внутригенная делеция гена кандидата 2 восприимчивости к аутизму (AUTS2) у пациента с задержкой в ​​развитии: отчет о болезни и обзор литературы. Am J Med Genet A. (2013) 161A: 1508–12. DOI: 10.1002 / ajmg.a.35922

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Кальшойер В.М., ФитцПатрик Д., Томмеруп Н., Бугге М., Нибур Е., Нойман Л.М. и др. Мутации в кандидате 2 восприимчивости к аутизму (AUTS2) у пациентов с умственной отсталостью. Hum Genet. (2007) 121: 501–9. DOI: 10.1007 / s00439-006-0284-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Мондерер-Роткофф Г., Тал Н., Рисман М., Шани О., Ниссим-Рафиния М., Малки-Фельдман Л. и др. Изоформы AUTS2 контролируют дифференцировку нейронов. Мол Психиатрия . (2019) 26: 666–81. DOI: 10.1038 / s41380-019-0409-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Оксенберг Н., Халибертон Г.Д., Эккалбар В.Л., Орен И., Нишизаки С., Мерфи К. и др.Распределение связывания Auts2 по геному локализуется с активными генами развития нервной системы. Перевод психиатрии . (2014) 4: e431. DOI: 10.1038 / TP.2014.78

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Хори К., Ямаширо К., Нагаи Т., Шан В., Эгуса С.Ф., Симаока К. и др. AUTS2 регуляция синапсов для правильного синаптического входа и социальной коммуникации. iScience. (2020) 23: 101183. DOI: 10.1016 / j.isci.2020.101183

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31.Рентал В., Боксер Л.Д., Хрватин С., Ли Э., Зильберфельд А., Надь М.А. и др. Характеристика мозговой ткани с мозаичным синдромом Ретта человека с помощью одноядерного секвенирования РНК. Nat Neurosci. (2018) 21: 1670–9. DOI: 10.1038 / s41593-018-0270-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Ben-Shachar S, Chahrour M, Thaller C, Shaw CA, Zoghbi HY. Мышиные модели расстройств MeCP2 имеют общие изменения экспрессии генов в мозжечке и гипоталамусе. Hum Mol Genet. (2009) 18: 2431–42. DOI: 10.1093 / hmg / ddp181

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Бедогни Ф., Ходж Р.Д., Элсен Г.Е., Нельсон Б.Р., Даза Р.А., Бейер Р.П. и др. Tbr1 регулирует региональную и ламинарную идентичность постмитотических нейронов в развивающемся неокортексе. Proc Natl Acad Sci U S. A. (2010) 107: 13129–34. DOI: 10.1073 / pnas.1002285107

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Бедогни Ф., Ходж Р. Д., Нельсон Б. Р., Фредерик Е. А., Шиба Н., Даза Р. А. и др.Кандидат 2 восприимчивости к аутизму (Auts2) кодирует ядерный белок, экспрессируемый в развивающихся областях мозга, вовлеченных в нейропатологию аутизма. паттернов экспрессии генов. (2010) 10: 9–15. DOI: 10.1016 / j.gep.2009.11.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Gao Z, Lee P, Stafford JM, von Schimmelmann M, Schaefer A, Reinberg D. Комплекс AUTS2-Polycomb активирует экспрессию генов в ЦНС. Природа. (2014) 516: 349–54. DOI: 10.1038 / природа13921

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36.Руссо Д., Делла Раджионе Ф., Риццо Р., Сугияма Э., Скалабри Ф., Хори К. и др. Перепрограммирование метаболизма гликосфинголипидов приводит к дифференцировке нейронов. EMBO J . (2018) 37: e97674. DOI: 10.15252 / embj.201797674

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Thongkorn S, Kanlayaprasit S, Jindatip D, Tencomnao T, Hu VW, Sarachana T. Половые различия во влиянии пренатального воздействия бисфенола a на гены, связанные с расстройством аутистического спектра в гиппокампе. Научная публикация (2019) 9: 3038. DOI: 10.1038 / s41598-019-39386-w

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Colson V, Cousture M, Damasceno D, Valotaire C, Nguyen T., Le Cam A, et al. Воздействие температуры на мать ухудшает эмоциональные и когнитивные реакции и вызывает нарушение регуляции генов нервного развития у рыб. PeerJ . (2019) 7: e6338. DOI: 10.7717 / peerj.6338

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39.Яо, Ченг И, Ван З, Ли И, Чен Л., Хуанг Л. и др. ДНК N6-метиладенин динамически регулируется в мозге мышей после стресса окружающей среды. Nat Commun. (2017) 8: 1122. DOI: 10.1038 / s41467-017-01195-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Хори К., Нагай Т., Шан В., Сакамото А., Тая С., Хашимото Р. и др. Цитоскелетная регуляция с помощью AUTS2 в миграции нейронов и нейритогенезе. Cell Rep. (2014) 9: 2166–79. DOI: 10.1016 / j.celrep.2014.11.045

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Salichs E, Ledda A, Mularoni L, Alba MM, de la Luna S. Полногеномный анализ гистидиновых повторов показывает их роль в локализации белков человека в компартменте ядерных спеклов. PLoS Genet . (2009) 5: e1000397. DOI: 10.1371 / journal.pgen.1000397

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Ameur, Zaghlool A, Halvardson J, Wetterbom A, Gyllensten U, Cavelier L, et al.Тотальное секвенирование РНК выявляет зарождающуюся транскрипцию и широко распространенный котранскрипционный сплайсинг в человеческом мозге. Nat Struct Mol Biol. (2011) 18: 1435–40. DOI: 10.1038 / nsmb.2143

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Оксенберг Н., Стивисон Л., Уолл Дж. Д., Ахитув Н. Функция и регуляция AUTS2, гена, участвующего в аутизме и эволюции человека. PLoS Genet . (2013) 9: e1003221. DOI: 10.1371 / journal.pgen.1003221

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46.Пинто Д., Пагнамента А.Т., Клей Л., Анни Р., Мерико Д., Реган Р. и др. Функциональное влияние глобальной вариации числа редких копий на расстройства аутистического спектра. Природа. (2010) 466: 368–72. DOI: 10.1038 / nature09146

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Тальковски М.Э., Розенфельд Дж. А., Блюменталь И., Пиллаламарри В., Чианг С., Хейльбут А. и др. Секвенирование хромосомных аномалий позволяет выявить локусы развития нервной системы, которые несут риск за пределами диагностических границ. Cell. (2012) 149: 525–37. DOI: 10.1016 / j.cell.2012.03.028

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Mauger O, Lemoine F, Scheiffele P. Целевое удержание и удаление интронов для быстрой регуляции генов в ответ на нейронную активность. Neuron. (2016) 92: 1266–78. DOI: 10.1016 / j.neuron.2016.11.032

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Mauger O, Scheiffele P. Помимо разнообразия протеомов: альтернативный сплайсинг как регулятор динамики нейрональных транскриптов. Curr Opin Neurobiol. (2017) 45: 162–8. DOI: 10.1016 / j.conb.2017.05.012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Cheng Y, Quinn JF, Weiss LA. Подход к картированию eQTL показывает, что редкие варианты в регуляторной сети SEMA5A влияют на риск аутизма. Hum Mol Genet. (2013) 22: 2960–72. DOI: 10.1093 / hmg / ddt150

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Хори К., Нагаи Т., Шан В., Сакамото А., Абэ М., Ямазаки М. и др.Гетерозиготное нарушение предрасположенности кандидата 2 к аутизму вызывает нарушение эмоционального контроля и когнитивной памяти. PLOS ONE . (2015) 10: e0145979. DOI: 10.1371 / journal.pone.0145979

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Лян Ю.Дж., Куо Х.Х., Лин С.Х., Чен Ю.Й., Ян BC, Ченг Ю.Й. и др. Переключение основных структур гликосфинголипидов из глобо- и лакто- в ганглиозные серии при дифференцировке эмбриональных стволовых клеток человека. Proc Natl Acad Sci U S A. (2010) 107: 22564–9. DOI: 10.1073 / pnas.10072

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55. von Ehrenstein OS, Ling C, Cui X, Cockburn M, Park AS, Yu F, et al. Пренатальное и младенческое воздействие пестицидов из окружающей среды и расстройство аутистического спектра у детей: популяционное исследование случай-контроль. BMJ . (2019) 364: 1962. DOI: 10.1136 / bmj.l962

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Кобаяси Т., Мацуяма Т., Такеучи М., Ито С.Расстройство аутистического спектра и пренатальное воздействие селективных ингибиторов обратного захвата серотонина: систематический обзор и метаанализ. Reprod Toxicol. (2016) 65: 170–8. DOI: 10.1016 / j.reprotox.2016.07.016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Сохал В.С., Рубинштейн JLR. Баланс возбуждения-торможения как основа для исследования механизмов психоневрологических расстройств. Mol Psychiatry. (2019) 24: 1248–57. DOI: 10.1038 / s41380-019-0426-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58.Walsh JJ, Christoffel DJ, Wu X, Pomrenze MB, Malenka RC. Анализ нейронных механизмов просоциального поведения. Curr Opin Neurobiol. (2020) 68: 9–14. DOI: 10.1016 / j.conb.2020.11.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

59. Йижар О., Фенно Л. Е., Пригге М., Шнайдер Ф., Дэвидсон Т. Дж., О’Ши Д. Д. и др. Баланс неокортикального возбуждения / торможения при обработке информации и социальная дисфункция. Природа. (2011) 477: 171–8. DOI: 10.1038 / природа10360

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60.Селимбейоглу, Ким С.К., Иноуэ М., Ли С.И., Хонг АСО, Каувар И. и др. Модуляция баланса возбуждения / торможения префронтальной коры спасает социальное поведение у мышей с дефицитом CNTNAP2. Научный перевод . (2017) 9: eaah6733. DOI: 10.1126 / scitranslmed.aah6733

CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Chen Q, Deister CA, Gao X, Guo B, Lynn-Jones T., Chen N, et al. Дисфункция кортикальных ГАМКергических нейронов приводит к сенсорной гиперреактивности в модели РАС у мышей Shank3. Nat Neurosci. (2020) 23: 520–32. DOI: 10.1038 / s41593-020-0598-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62. Фукуда Т., Янаги С. Психиатрическое поведение, связанное с дефектами цитоскелета при радиальной миграции нейронов. Cell Mol Life Sci. (2017) 74: 3533–52. DOI: 10.1007 / s00018-017-2539-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. Chini M, Hanganu-Opatz IL. Развитие префронтальной коры при здоровье и болезни: уроки грызунов и людей. Trends Neurosci . (2020) 44: 227–40. DOI: 10.1016 / j.tins.2020.10.017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64. Лепаньол-Бестель AM, Maussion G, Boda B, Cardona A, Iwayama Y, Delezoide AL, et al. Экспрессия SLC25A12 связана с разрастанием нейритов и активируется в префронтальной коре головного мозга аутичных субъектов. Mol Psychiatry. (2008) 13: 385–97. DOI: 10.1038 / sj.mp.4002120

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65.Jiang M, Polepalli J, Chen LY, Zhang B, Sudhof TC, Malenka RC. Условное удаление нейролигина-1 в пирамидных нейронах CA1 блокирует LTP с помощью клеточно-автономного механизма, независимого от рецепторов NMDA. Mol Psychiatry. (2017) 22: 375–83. DOI: 10.1038 / mp.2016.80

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66. Postema MC, van Rooij D, Anagnostou E, Arango C, Auzias G, Behrmann M, et al. Измененная структурная асимметрия мозга при расстройстве аутистического спектра в исследовании 54 наборов данных. Nat Commun. (2019) 10: 4958. DOI: 10.1038 / s41467-019-13005-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

67. Xiao L, Bornmann C, Hatstatt-Burkle L, Scheiffele P. Регуляция стриатальных клеток и целенаправленное поведение мозжечковыми выходами. Nat Commun. (2018) 9: 3133. DOI: 10.1038 / s41467-018-05565-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68. Коллинз Д.П., Анастасиадес П.Г., Марлин Дж. Дж., Картер АГ.Взаимные цепи, связывающие префронтальную кору с дорсальными и вентральными ядрами таламуса. Neuron. (2018) 98: 366–79.e4. DOI: 10.1016 / j.neuron.2018.03.024

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

69. Mathiasen ML, Dillingham CM, Kinnavane L, Powell AL, Aggleton JP. Асимметричные межполушарные соединения связывают передние таламические ядра крысы с корой и образованием гиппокампа. Неврология. (2017) 349: 128–43. DOI: 10.1016 / j.neuroscience.2017.02.026

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

70. Келли Э., Мэн Ф., Фудзита Х., Моргадо Ф., Каземи Й., Райс Л.С. и др. Регулирование связанного с аутизмом поведения с помощью мозжечковых префронтальных корковых цепей. Nat Neurosci. (2020) 23: 1102–10. DOI: 10.1038 / s41593-020-0665-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

72. Guo, Chen J, Chen Q, Ren K, Feng D, Mao H, et al. Дисфункция передней поясной коры головного мозга лежит в основе социальных дефицитов у мутантных мышей Shank3. Nat Neurosci. (2019) 22: 1223–34. DOI: 10.1038 / s41593-019-0445-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

73. Brumback AC Ellwood IT Kjaerby C Iafrati J Robinson S Lee AT. Выявление конкретных префронтальных нейронов, которые вносят вклад в аномалии физиологии и социального поведения, связанные с аутизмом. Mol Psychiatry. (2018) 23: 2078–89. DOI: 10.1038 / mp.2017.213

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности.Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

• В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
• Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
• Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
• Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
• Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

Кардиомиопатия, вызванная сепсисом: всесторонний обзор