Боррелиоз супракс: Супракс при укусе клеща

Как уже упоминалось, новинка полностью лишена присутствия в составе каких-либо синтетических соединений. Поэтому реальные отзывы специалистов о продукте Медовый спас интимный оказывают на его чрезвычайную значимость в процессе безопасного исцеления недуга.

лечение цифраном простатит, симптомы простатита у мужчин народными средствами
список лекарств для лечения простатита
грецкий и мед от простатита
жена лечение массаж мужчина простатит
асд лечение простатита у мужчин

Цефтриаксон в лечении заболеваний мочеполовой системы. На сегодняшний день инфекционные заболевания мочеполовой сферы являются одними из самых часто встречающихся недугов как в стационаре, так и амбулаторной практике. С возрастом частота возникновения таких инфекций существенно увеличивается, в связи с имеющимися хроническими заболеваниями, такими как аденома простаты, сахарный диабет или мочекаменная болезнь. Методы и схемы лечения простатита. Какие анализы сдаются при простатите? Хирургические вмешательства и операции при простатите. Можно ли вылечить простатит самому? Лекарства от простатита: финалгон, витапрост, простамол, цефтриаксон, доксициклин, омникс и другие. Орехи, коренья, кора, петрушка, огурец, мед, петрушка, пчелы, пиявки и другие народные методы лечения простатита. Обострение простатита после лечения. Ремиссия, рецидив.. По запросу лечение простатита народными способами поисковик выдает 70 млн. результатов. Народные способы никто не исследовал на эффективность. То, что помогло одному пациенту при таком лечении (и это ли помогло) вовсе не означает, что поможет Вам. Аналоги Цефтриаксона. Цефтриаксон в уколах от чего помогает, показания и противопоказания. Препарат представлен желтоватым или белым мелкокристаллическим порошком. В состав входит цефтриаксон, относящийся к классу цефалоспоринов.. воспаление брюшины, ангиохолит, скопление гноя в полости желчного пузыря; болезни органов дыхания – бронхиты, абсцесс, воспаление легких, гнойный плеврит; поражения костных, суставных, мягких тканей и дермы, мочеполового отдела – с пиелонефритами, пиелитами, циститами, простатитами, эпидидимитами; инфекции ожоговых, раневых поверхностей; сепсис, бактериальная септицемия, менингит Схема лечения при остром простатите. Рекомендуются следующие лекарственные препараты: цефтриаксон по 1,0 г на 200 мл раствора хлорида натрия 0,9% внутривенно капельно 2 раза в сут в течение 5 сут, затем 5 сут внутримышечно; фуразидин (фурамаг) по 100 мг трижды в сутки 10 сут; парацетамол (перфалган) по 100 мл внутривенно капельно на ночь ежедневно по 5 сут Цефтриаксон используется для лечения инфекций, вызванных чувствительными к нему микроорганизмами: сепсиса; диссеминированным боррелиозом Лайма (на ранних и поздних стадиях заболевания). Супракс в суспензии и капсулах лучше Цефтриаксона при легком течении инфекции, воспалении ЛОР-органов, мочевых и дыхательных путей, отсутствии необходимости в уколах, без риска осложнений. Цефтриаксон применяется в случае тяжелых болезней: менингит, раневая инфекция, сепсис, поражение костной ткани, суставов, клещевой боррелиоз — так как данный препарат сильнее.. Требуемая доза и схема терапии рассчитаны именно для оригинального антибиотика и перенесены на его аналоги. Цефтриаксон проникает через мозговые оболочки, в наибольшей степени при их воспалении. Средняя максимальная концентрация цефтриаксона в спинномозговой жидкости достигает 25% от концентрации цефтриаксона в плазме крови у пациентов с бактериальным менингитом, и только 2% от концентрации в плазме крови у пациентов с невоспаленными мозговыми оболочками.. У больных с нарушением функции почек или печени фармакокинетика цефтриаксона изменяется незначительно, отмечается лишь небольшое увеличение периода полувыведения (менее чем в 2 раза) даже у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Лечение простатита требует большое количество времени и правильно выбранную тактику. Длительные клинические испытания помогают специалистам выбрать нужную схему лечения, которая поможет вылечить острый и контролировать хронический процесс в простате, нанося наименьший вред организму…Х. Алъ-Шукри1, Д.Н. Солихов1. 1 Кафедра урологии СанктПетербургского государственного медицинского университета им. акад..П. Павлова, Россия. 2009 Простатилен. Скачать PDF. Хронический простатит остается в настоящее время весьма распространенным, недостаточно изученным и плохо поддающимся лечению заболеванием. Антибиотики при простатите у мужчин. Антибактериальная терапия — одно из основных направлений в лечении хронического простатита. Если правильно подобрать препарат и нужную дозировку, антибиотики весьма эффективны в борьбе с бактериальной инфекцией, снятии воспалительного процесса. Виктория Федорова.. Однако, как и любые медикаменты, антибиотики при простатите могут навредить организму, а их бесконтрольный прием — привести к ряду осложнений. Принимать их или нет – это не личное дело каждого, а конкретное и строгое назначение врача при установленном диагнозе. Врач поставил диагноз хр.простатит. Евгений. 722 просмотра.. Необходима адекватная схема лечения. Сохранить. Пожаловаться.. У Вас обострение простатита и лечится он вовсе не цефтриаксоном и панцефом и тем более ни в течении 7дней.Простатит лечится ни менее трех недель и препаратами выбора являются фторхинолоны(Левофлоксацин),также утвердила себя схема Юнидокс Солютаб и Вильпрафен по 10дн,принимать последовательно.Помимо антибиотиков необходимо применение простатопротекторов,витаминов,возможно физиотеоапия и массаж. Данные схемы применения ципрофлоксацина и левофлоксацина перед операциями на простате вполне оправданы. Высокое накопление данных препаратов в простате снижает риск послеоперационных воспалительных осложнений, особенно на фоне персистирующего хронического бактериального простатита.. (1995) показали неэффективность лечения модели хронического простатита некоторыми антибиотиками, в частности, норфлоксацином. Авторы еще 20 лет назад сделали предположение, что воздействие норфлоксацина снижается из-за образования биопленок самими бактериями, что следует рассматривать как защитный механизм.

список лекарств для лечения простатита цефтриаксон при простатите схема лечения

лечение цифраном простатит симптомы простатита у мужчин народными средствами список лекарств для лечения простатита грецкий и мед от простатита жена лечение массаж мужчина простатит асд лечение простатита у мужчин медовый спас от простатита купит в Новороссийске лечение прополисом простатита и аденомы простаты

цефтриаксон при простатите схема лечения грецкий и мед от простатита

медовый спас от простатита купит в Новороссийске
лечение прополисом простатита и аденомы простаты
фторхинолоны лечение простатита
воспаление простатита симптомы и лечение
простатиты у мужчин лечение препараты свечи
как принимать прополис при простатите

Насколько эффективно средство в виде крема? Отзывы про Медовый спас от простатита свидетельствуют о том, что препарат снимает признаки инфекционного процесса, устраняет болезненные ощущения, восстанавливает желание заниматься любовью. Одной из самых неприятных проблем со здоровьем для мужчин старше 35-40 лет являются заболевания органов выделительной системы. Традиционные методы лечения простатита очень часто становятся причиной промедления обращения к врачам. Применение местных средств на ранней стадии становится спасением. Заболевание не переходит в запущенные стадии, лечение проходит легко и без неприятных ощущений. Натуральные уникальные природные компоненты в составе крема от простатита, абсолютно экологически чистые, (без всяких синтетических и искусственных примесей), которые действуют эффективно, безопасно и мгновенно.

вариантов лечения | Болезнь Лайма

В этом разделе мы даем советы по использованию различных стандартных антибиотиков при болезни Лайма, а также менее стандартных. Мы также рассматриваем другие подходы к лечению боли, усталости, бессонницы, памяти и настроения. Наши комментарии здесь ни в коем случае не являются исчерпывающими. Мы отсылаем читателя к другим источникам, которые описывают, почему у пациентов могут быть стойкие симптомы и другие варианты лечения (например, в отрывках из нашей книги Conquering Lyme Disease: Science Bridges the Great Divide ).Здесь мы просто хотим предоставить некоторые важные факты, которые люди должны знать о различных методах лечения.

В медицинском училище врачей учат: «Прежде всего без вреда». Однако почти все методы лечения имеют как преимущества, так и риски. Поэтому перед любым терапевтическим вмешательством (например, лекарственным, травяным, изменением диеты, даже упражнениями) люди должны проанализировать, как это вмешательство может на них повлиять. При рассмотрении вариантов лечения болезни Лайма пациенты должны выяснить, насколько хорошо изучены эти методы лечения, доказана ли их эффективность и каковы побочные эффекты.Пациентам также следует непредвзято относиться к тому, что может помочь, поскольку некоторые симптомы могут отражать активную инфекцию (и, следовательно, получать пользу от антибиотиков), в то время как другие могут отражать остаточное воздействие на организм предшествующей инфекции (и, следовательно, требовать неантибиотических подходов). Цель состоит в том, чтобы восстановить свое здоровье и функциональное состояние, чтобы обеспечить максимальное качество жизни.

Как и все рекомендации на этом веб-сайте, прием лекарств, отпускаемых без рецепта или по рецепту, должен быть тщательно рассмотрен врачом для обеспечения безопасности и эффективности, а также для оценки потенциально вредных лекарственных взаимодействий.В частности, беременным женщинам следует проконсультироваться со своим врачом; Хороший веб-сайт для проверки взаимодействия с наркотиками — «От матери к ребенку».

Антибиотики

Три пероральных антибиотика первой линии при болезни Лайма включают доксициклин (монодокс, дорикс, вибрамицин, орацеа), амоксициллин (амоксил) и цефуроксим (цефтин, зинацеф). Цефтриаксон («роцефин»), вводимый внутривенно, является предпочтительным антибиотиком при неврологической болезни Лайма в Соединенных Штатах.

Counterpoint: длительная терапия антибиотиками улучшает стойкие симптомы, связанные с болезнью Лайма | Клинические инфекционные болезни

Абстрактные

Справочная информация .Существуют разногласия относительно диагностики и лечения болезни Лайма. Пациентам со стойкими симптомами после стандартной (2–4-недельной) терапии антибиотиками по поводу этого клещевого заболевания было отказано в дальнейшем лечении антибиотиками в результате восприятия длительной инфекции спирохетами Лайма, Borrelia burgdorferi, и связанными с ними клещевыми патогенами. встречается редко или отсутствует.

Методы . Я изучаю патофизиологию инфекции B. burgdorferi и рецензируемую литературу по диагностическому тестированию болезни Лайма, стандартным результатам лечения и коинфекции клещевыми возбудителями, такими как Babesia, Anaplasma, Ehrlichia, и Bartonella видов.Я также изучаю неконтролируемые и контролируемые испытания длительной антибактериальной терапии у пациентов со стойкими симптомами болезни Лайма.

Результаты . Сложная «скрытая» патология B. burgdorferi позволяет спирохетам проникать в различные ткани, ускользать от иммунного ответа и вызывать длительную инфекцию. Коммерческие тесты на болезнь Лайма очень специфичны, но относительно нечувствительны, особенно на поздних стадиях болезни. Многочисленные исследования документально подтвердили неэффективность стандартной антибактериальной терапии у пациентов с болезнью Лайма.Предыдущие неконтролируемые исследования и недавние плацебо-контролируемые исследования предполагают, что длительная антибактериальная терапия (продолжительность <4 недель) может быть полезной для пациентов со стойкими симптомами болезни Лайма. Коинфекции, передаваемые клещами, могут увеличить тяжесть и продолжительность инфицирования B. burgdorferi .

Выводы . Длительная антибактериальная терапия может быть полезной и оправданной у пациентов со стойкими симптомами болезни Лайма и коинфекцией клещевых агентов.

Болезнь Лайма — спорное заболевание [1,2,3,4,5–6]. Классические признаки заболевания включают укус клеща с последующим появлением так называемой мигрирующей эритемы или сыпи типа «яблочко» и значительного отека суставов, типичного для артрита. К сожалению, не всегда присутствуют классические черты этого клещевого заболевания. Например, только 50–60% пациентов с болезнью Лайма вспоминают, что у них был укус клеща, и часто мигрирующая эритема, сыпь отсутствует или не имеет форму яблочка [5, 6].По данным департаментов здравоохранения США, типичная бычья сыпь встречается только у 35–60% пациентов с болезнью Лайма [7, 8]. Кроме того, явный артрит наблюдается только у 20–30% пациентов с болезнью Лайма [1, 2]. Таким образом, классические признаки заболевания могут отсутствовать, а диагноз легко упустить [1,2,3–4].

При отсутствии типичных признаков болезни Лайма у пациентов может развиться синдром с множеством неспецифических симптомов, поражающих различные системы органов, включая суставы, мышцы, нервы, мозг и сердце.Множество симптомов заставляет задуматься о том, является ли это «синдромом после болезни Лайма», плохо определенным субъектом, вызванным болезнью Лайма, или эти симптомы вызваны стойкой инфекцией спирохетами Лайма, Borrelia burgdorferi. Чтобы ответить на этот вопрос, мы должны сначала изучить патофизиологию болезни.

Патофизиология болезни Лайма

B. burgdorferi — интересная бактерия [9, 10]. Он имеет <1500 генных последовательностей, по крайней мере, 132 функционирующих гена.Напротив, Treponema pallidum, спирохетный агент сифилиса, имеет только 22 функционирующих гена. Генетический состав B. burgdorferi весьма необычен. Он имеет линейную хромосому и 21 плазмиду, которые представляют собой внехромосомные цепи ДНК. Это в 3 раза больше плазмид, чем у любых других известных бактерий (, Chlamydia, , с 7 плазмидами). Считается, что плазмиды дают бактериям своего рода систему «быстрого реагирования», которая позволяет им очень быстро адаптироваться к изменениям в окружающей среде и сложной генетической структуре B.burgdorferi позволяет предположить, что это высокоадаптивный организм [9, 10].

Помимо своей сложной генетической структуры, B. burgdorferi участвует в так называемой «скрытой патологии», чтобы избежать иммунного ответа человека [11,12,13,14,15,16,17,18,19,20 , 21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45 , 46,47,48,49–50]. Патология скрытности включает 4 основных стратегии: подавление иммунитета; генетическая, фазовая и антигенная изменчивость; физическое уединение; и секретируемые факторы (таблица 1).Эти стратегии описаны ниже.

Таблица 1

Патология «невидимости» Borrelia burgdorferi.

Таблица 1

Патология «невидимости» Borrelia burgdorferi.

Иммуносупрессия

Во время укуса клеща и до передачи спирохеты Лайма слюна клеща, содержащая анальгетики, антикоагулянты и иммунодепрессанты, попадает в рану, позволяя спирохетам проникать через кожу и уклоняться от местного иммунного ответа [11,12–13]. B. burgdorferi также индуцирует иммуносупрессию путем ингибирования комплемента и индукции ингибирующих цитокинов, таких как IL-10. Кроме того, бактерия индуцирует толеризацию моноцитов и лимфоцитов и секвестрацию антител в иммунных комплексах — все механизмы уклонения от иммунного ответа [14,15,16,17,18-19].

Генетические, фазовые и антигенные вариации

B. burgdorferi участвует в генетических, фазовых и антигенных вариациях, которые имеют общие черты с другими организмами [20,21,22–23].Например, переключение генов похоже на то, что наблюдается с трипаносомами, мутации и рекомбинация типичны для ВИЧ, вариабельная экспрессия антигена наблюдается у видов Neisseria , аутоиндукция спящих организмов происходит при микобактериальной инфекции, а связывание фибронектина происходит со стафилококками и стрептококками. инфекционное заболевание.

B. burgdorferi может переходить в состояние покоя с образованием кисты [24,25,26,27,28–29]. Хотя сохранение спирохет в форме кисты является спорным вопросом, недавно было показано, что нейтрофильный кальпротектин может вызывать состояние покоя в спирохете, позволяя ему сохраняться в ткани без репликации и обеспечивая средства, позволяющие избежать применения антибиотиков [30].

Хотя ранее считалось, что устойчивость к антибиотикам, связанная с генной мутацией, является редкостью при инфекции B. burgdorferi [31], недавние исследования продемонстрировали генные мутации в спирохете Лайма, которые придают in vitro устойчивость к различным антибиотикам [32, 33]. Клиническое значение этих генных мутаций в настоящее время неясно.

Физическая изоляция

Спирохеты Лайма используют физическую изоляцию во внутриклеточных участках как средство уклонения от иммунного ответа во множестве типов клеток, включая синовиальные клетки, эндотелиальные клетки, фибробласты, макрофаги, клетки Купфера и нейронные клетки [34,35,36,37,38 , 39,40,41,42–43].В культуре B. burgdorferi можно выращивать в фибробластах в течение <8 недель, что позволяет предположить, что организм может процветать в течение длительного периода времени в нужном месте и в нужных условиях.

Физическая изоляция внеклеточных участков, включая суставы, глаза и ЦНС, также может способствовать выживанию спирохет Лайма. Кроме того, B. burgdorferi участвует в механизмах «маскировки», связываясь с протеогликаном, коллагеном, плазминогеном, интегрином и фибронектином. Эти вещества могут маскировать бактерию и делать ее невидимой для иммунной системы [38,39,40,41–42].

Секретные факторы

Существует ряд факторов, которые секретируются либо самой B. burgdorferi , либо в ответ на инфекцию спирохетами [44,45,46,47,48,49,50–51]. В течение ряда лет было известно, что B. burgdorferi секретирует гемолизин, хотя его функция неизвестна [44]. Совсем недавно было показано, что спирохеты вырабатывают порин и адгезин 2, белки, которые позволяют бактериям прикрепляться к клеткам и пробивать клеточную стенку, чтобы проникнуть внутрь [45].

Еще недавно было обнаружено, что B. burgdorferi секретирует феромоны, включая AI-2, который также секретируется микобактериями [46,47,48,49-50]. Это первый случай, когда спирохеты секретируют аутоиндуктор, и это предполагает, что спирохеты Лайма участвуют в аутореанимации, как и другие спящие организмы, такие как туберкулезная палочка [46,47,48,49–50]. Кроме того, B. burgdorferi может индуцировать секрецию аггреканазы, фермента, повреждающего хрящи [51].Это может быть механизм, с помощью которого бактерия вызывает повреждение и воспаление суставов. Вооруженные этим оружием «патологии скрытности», спирохеты Лайма являются грозным инфекционным агентом.

Лабораторные испытания

Давайте кратко рассмотрим лабораторные исследования болезни Лайма. Основная проблема заключается в том, что современные коммерческие серологические тесты Лайма недостаточно чувствительны для диагностики, особенно на более поздних стадиях заболевания [52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63–64. ].Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) выступают за «двухуровневую» систему тестирования с использованием ELISA или иммунофлуоресцентного анализа в качестве скринингового теста с последующим вестерн-блоттингом для подтверждения положительного результата ELISA или иммунофлуоресцентного анализа. Однако CDC предупреждает, что двухуровневую систему следует использовать только для целей наблюдения, а не для диагностики, и причина этого предупреждения ясна: хотя двухуровневая система имеет очень высокую специфичность (99–100%). ), что позволяет избежать ложноположительных результатов, которые являются проклятием статистики эпиднадзора, он имеет относительно низкую чувствительность (50–75%), что ограничивает его использование в качестве диагностического теста для отдельных пациентов.

Другие проблемы с текущим тестированием на болезнь Лайма включают пропуск высокоспецифичных полос из коммерческого вестерн-блоттинга, половые различия в реактивности теста и ограничения молекулярного тестирования, и эти вопросы подробно обсуждались в других источниках [1, 56, 60,61 , 62–63]. Таким образом, диагностика болезни Лайма остается проблематичной: до половины пациентов испытывают неудачи при использовании нынешнего двухуровневого подхода к тестированию [52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62,63–64].

Лечение болезни Лайма

Исходя из этого, касающегося клинических диагностических проблем, сложной патофизиологии и трудностей тестирования, связанных с B.burgdorferi, , мы подошли к теме этой дискуссии, а именно к неэффективности лечения болезни Лайма. Документированная неудача лечения подтвержденной посевом инфекцией B. burgdorferi впервые была зарегистрирована <17 лет назад Preac-Mursic et al. [65], поэтому было удивительно увидеть цитату в New York Times двух членов комитета по руководящим принципам Американского общества инфекционных болезней (IDSA), в которых говорится, что «[нет] достоверных научных доказательств стойкости симптоматической Б.burgdorferi после лечения антибиотиками »[66]. Давайте рассмотрим «достоверные научные доказательства» устойчивости этой инфекции, взятые из статей, опубликованных за последние 17 лет.

Модели животных

Мы можем начать с животных моделей болезни Лайма [67,68,69,70,71,72,73,74–75]. Одно исследование на мышах показало, что «сохранение спирохет в макрофагах обеспечивает возможный патогенетический механизм хронической или рецидивирующей болезни Лайма» [67, с.909]. В другом исследовании «через девять месяцев после лечения низкие уровни ДНК спирохет можно было обнаружить с помощью ПЦР в реальном времени у подгруппы мышей, леченных антибиотиками» [68, с. 1430]. Таким образом, по крайней мере, в модели на мышах спирохеты могут сохраняться после соответствующего лечения.

Далее идет модель собаки — особенно убедительная модель, потому что Straubinger et al. [69] показали, что у собак, экспериментально зараженных B. burgdorferi от клещей, лечение высокими дозами амоксициллина или доксициклина в течение 30 дней уменьшало стойкую инфекцию, но не устраняло ее.Кроме того, когда собак наблюдали в течение 500-дневного периода после инфицирования (эквивалент 3–4 человеческих лет), ДНК B. burgdorferi было обнаружено на низких уровнях в нескольких образцах тканей, полученных от собак, несмотря на введение «адекватного »Лечение антибиотиками [70].

Наконец, в модели с использованием нашего ближайшего родственника, обезьяны-обезьяны-обезьяны-приматы, Пахнер и его коллеги [71,72,73,74-75] обнаружили, что неврологические и сердечные заболевания были связаны с персистирующей инфекцией у этих обезьян, а также цитокинами и экспрессия гена, относящаяся к персистирующему B.burgdorferi можно было выявить менее чем через 3 месяца после заражения. Таким образом, эти модели на животных предоставляют «достоверные научные доказательства» стойкой инфекции при болезни Лайма.

Исследования на людях

Обращаясь к исследованиям на людях, есть ряд сообщений, которые показывают стойкие симптомы болезни Лайма после краткосрочной антибактериальной терапии [76,77,78,79,80,81,82,83,84,85,86,87, 88,89,90,91,92,93,94,95–96]. Устойчивые симптомы отмечаются у 25–80% пациентов с болезнью Лайма после 2–4 недель антибиотикотерапии [76,77,78,79,80,81,82,83,84,85,86–87].Кроме того, инфекция, которая была определена как персистирующая на основании данных посева или ПЦР, была зарегистрирована у 40% пациентов после получения «адекватного» лечения антибиотиками, рекомендованного IDSA [88,89,90,91, 92,93,94,95–96]. Например, положительные результаты посева и ПЦР были обнаружены в образцах синовиальной оболочки и синовиальной жидкости, полученных от пациента через 7 лет после лечения [92], а положительный результат был зарегистрирован для посева образца биопсии радужной оболочки, полученного от пролеченного пациента [93] .Эти сообщения предполагают, что краткосрочная терапия антибиотиками может подавить спирохеты Лайма, но не уничтожить их.

В другом случае состояние больного ухудшилось, несмотря на получение повторных курсов лечения антибиотиками в течение 2-х лет. Она получила 12 месяцев внутривенного лечения антибиотиками, затем 11 месяцев пероральных антибиотиков, и ее состояние значительно улучшилось [95]. Таким образом, этот отчет свидетельствует о том, что более длительное лечение может быть полезным для некоторых пациентов с болезнью Лайма.В целом эти исследования предоставляют «достоверные научные доказательства» устойчивости инфекции B. burgdorferi после «адекватного» краткосрочного лечения антибиотиками у людей.

Это поднимает следующий вопрос: помогает ли более длительное лечение антибиотиками при стойкой болезни Лайма? Был проведен ряд неконтролируемых исследований, поддерживающих более длительное лечение стойких симптомов болезни [97,98,99–100]. В самое крупное исследование вошли 277 пациентов, получавших тетрациклин в течение 1–11 месяцев (средняя продолжительность — 4 месяца).Исследование показало, что после 2 месяцев терапии у 33% пациентов наблюдалось улучшение симптомов, но после 3 месяцев лечения у 61% пациентов симптомы уменьшились [97]. Таким образом, это исследование предполагает, что более длительное лечение может привести к улучшению симптомов болезни Лайма. Были и другие небольшие неконтролируемые испытания, показывающие, что более длительное лечение может иметь лучшие симптомы у пациентов с болезнью Лайма, в том числе одно испытание, которое показало, что пациенты, которым повторно вводили внутривенную терапию, имели наибольшее улучшение симптомов [98,99– 100].

В отличие от этих неконтролируемых испытаний, в 2 рандомизированных плацебо-контролируемых испытаниях изучалась возможность повторного лечения пациентов со стойкими симптомами болезни Лайма (таблица 2) [101, 102]. Krupp et al. [102] изучали внутривенное введение цефтриаксона в течение 1 месяца, тогда как Klempner et al. [101] изучали 1 месяц внутривенного введения цефтриаксона, а затем 2 месяца перорального доксициклина. Исследование Krupp показало снижение утомляемости при 30-дневном режиме лечения, тогда как исследование Klempner не показало улучшения качества жизни после повторного лечения в течение 90 дней.Основная проблема с этими исследованиями заключается в том, что они включали пациентов, у которых были симптомы в среднем 4–5 лет, а лечение 1-месячным внутривенным введением антибиотиков, с доксициклином в низких дозах или без него, было недостаточным для пациентов, которые были больны этим заболеванием. длинные [103, 104]. Таким образом, возможность обобщения результатов у этих тщательно отобранных пациентов с персистирующей болезнью Лайма сомнительна [104].

Таблица 2

Результаты плацебо-контролируемых испытаний лечения антибиотиками хронической болезни Лайма.

Таблица 2

Результаты плацебо-контролируемых испытаний лечения антибиотиками хронической болезни Лайма.

В отличие от этих исследований, 2 плацебо-контролируемых исследования были представлены в 2005 году на ежегодном собрании Колумбийской ассоциации болезней Лайма (таблица 2) [105, 106]. Одно исследование включало пероральный амоксициллин в течение 3 месяцев по сравнению с плацебо для ранее леченных пациентов, и повторное лечение было успешным для двух третей пациентов с наилучшим исходным качеством жизни. Во втором исследовании цефтриаксон вводили внутривенно в течение 10 недель пациентам со стойкими неврологическими симптомами болезни Лайма, и у этих пациентов наблюдалось значительное улучшение когнитивных функций при этом лечении.Мы с нетерпением ждем публикации этих двух плацебо-контролируемых испытаний, которые покажут, что более длительные курсы антибиотикотерапии полезны у пациентов с персистирующей болезнью Лайма.

Коинфекция клещевыми агентами

Помимо инфицирования B. burgdorferi, более часто выявляется клещевых коинфекций. Если пациент лечится от болезни Лайма и у него симптомы сохраняются или усиливаются, отсутствие улучшения может быть связано с наличием коинфекции Babesia, Anaplasma, Ehrlichia, или Bartonella [107,108,109,110,111,112,113,114,115,116,117,118,121,123,12].Коинфекция Babesia и Ehrlichia , как было показано, обостряет болезнь Лайма на моделях мышей [108,109–110], а также у людей [111,112,113,114,115,116,117–118]. Традиционно считается, что Babesia , Anaplasma , Ehrlichia и Bartonella вызывают острые молниеносные инфекции, но на самом деле эти патогены могут вызывать легкие инфекции, которые могут увеличивать тяжесть и продолжительность болезни Лайма [119,120,121,122,123,124–129] ].

Тревожное исследование, проведенное в Нью-Джерси, изучило распространенность коинфекций у клещей Ixodes , переносящих болезнь Лайма [126]. В этом исследовании распространенность инфекции B. burgdorferi составляла 33,6%, а распространенность инфекции Bartonella составляла 34,5%. Таким образом, видов Bartonella встречались у этих клещей чаще, чем спирохеты Лайма. Это наблюдение предвещает более серьезную проблему с инфекцией Bartonella , связанной с воздействием клещей в ближайшем будущем.

Подходы к лечению хронической болезни Лайма

Каков подход к пациенту со стойкими симптомами болезни Лайма [127,128,129,130,131,132,133,134,135,136,137,138,139–140]? Во-первых, следует повторить вестерн-блот Лайма и провести анализ коинфекции в лаборатории, имеющей опыт анализа на клещевые заболевания. В то же время следует исключить другие медицинские проблемы, которые могут вызвать стойкие симптомы. Должно быть выполнено измерение уровня естественных киллеров CD57, который является иммунологическим маркером, который можно использовать для мониторинга лечения хронической болезни Лайма [129,130–131].Если неврологические симптомы тяжелые, необходимо провести однофотонную эмиссионную компьютерную томографию головного мозга с ОФЭКТ, чтобы увидеть, сколько воспалений присутствует в головном мозге. Также может оказаться полезным нейропсихиатрическое обследование [132].

На основании этих результатов в первую очередь следует лечить коинфекцию, если таковая имеется, а затем применять пероральные или парентеральные антибиотики для лечения симптомов стойкой болезни Лайма. Антибактериальную терапию следует проводить поочередно и без ограничений в сочетании с пробиотиками, чтобы минимизировать побочные эффекты [133, 134, 135–136].Мониторинг клинических симптомов, уровней естественных клеток-киллеров CD57 и маркеров воспаления следует проводить в сочетании с лечением [137,138,139–140].

Этот подход отличается от рекомендаций действующих руководств IDSA, которые не распознают персистирующую инфекцию при хронической болезни Лайма [141]. Однако подход к лечению соответствует руководящим принципам Международного общества болезней Лайма и ассоциированных болезней, которые предписывают лечение хронической инфекции у пациентов с симптомами хронической болезни Лайма [142].Полезно напомнить, что B. burgdorferi имеет определенные патофизиологические особенности с микобактериальной инфекцией и другими хроническими инфекциями (таблица 1), что эти инфекции могут потребовать длительной антибактериальной терапии (6–36 месяцев) и что риски длительного лечение считается оправданным в таких ситуациях (таблица 3) [143,144,145,146–147]. На основании вышеизложенного, длительная антибактериальная терапия представляется полезной и оправданной при хронической болезни Лайма.

Таблица 3

Прецеденты длительной антибактериальной терапии.

Таблица 3

Прецеденты длительной антибактериальной терапии.

Таким образом, о болезни Лайма написано менее 18 000 научных статей. Некоторые из этих статей посвящены сложной патофизиологии B. burgdorferi, , тогда как другие подчеркивают клиническую неопределенность, связанную с клещевым заболеванием. Поскольку оптимальная терапия этого сложного заболевания все еще находится под вопросом, мы должны непредвзято относиться к лечению пациентов со стойкими симптомами Лайма и связанными с ним заболеваниями, передаваемыми клещами.

Благодарности

Эта статья посвящена памяти доктора Поля Лавуа и Билли Голдберга.

Благодарю докторов. Роберт Брансфилд, Дэвид Дорвард, Брайан Фэллон, Андреа Гайто, Джули Гербердинг, Ник Харрис, Уильям Харви, Барбара Джонсон, Пэт Джозеф, Энн Кьемтруп, Роберт Лейн, Кеннет Лигнер, Роберт Лулл, Алан Макдональд, Дэвид Марц, Дэниел Мур, Скотт Морроу , Стивену Филлипсу, Уолтеру Прену, Джеймсу Шаллеру, Вирджинии Шерр, Гарольду Смиту и Эдварду Уингеру за полезное обсуждение.Я также благодарю Пэта Смита из Ассоциации болезни Лайма; Барб Барсоккини, Лоррейн Джонсон, Пегги Леонард, Ли Лулл, Филлис Мервин и Джинджер Савели из Калифорнийской ассоциации болезни Лайма; и Карен Форшнер из Фонда болезни Лайма за постоянную поддержку.

Возможный конфликт интересов . R.B.S. является консультантом QMedRX.

Список литературы

Болезнь Лайма: точка / контрапункт

Expert Rev Anti Infect Ther

2005

3

155

65

Лечение болезни Лайма: судебно-медицинская оценка

Expert Rev Anti Infect Ther

2004

2

533

57

«Болезнь Лайма»: древний двигатель нераспознанной пандемии боррелиоза?

Med Hypotheses

2003

60

742

59

Противоречие с болезнью Лайма: неправильное использование языка

Ann Intern Med

2002

137

775

7

Болезнь Лайма без мигрирующей эритемы: повод для беспокойства?

Am J Med

2003

115

72

Мигрирующая эритема

Med Clin North Am

2002

86

239

60

Занижение сведений о болезни Лайма врачами Коннектикута, 1992

J Public Health Manag Pract

1996

2

61

5

Схемы лечения диагноза болезни Лайма семейными врачами в юго-восточном штате

J Community Health

2002

27

395

402

Borrelia burgdorferi Treponema pallidum: сравнение функциональной геномики, адаптации к окружающей среде, патогенных механизмов

J Clin Invest

2001

107

651

6

Бактериальный геном в движении: двенадцать линейных девяти кольцевых внехромосомных ДНК в инфекционном изоляте спирохеты болезни Лайма Borrelia burgdorferi

Mol Microbiol

2000

35

490

516

Модуляция иммунитета хозяина кроветворными членистоногими

Ann Trop Med Parasitol

2001

95

755

71

Экстракт слюнной железы клеща Ixodes ricinus подавляет секрецию ИЛ-10 Экспрессию CD69 стимулированными митогеном мышиными спленоцитами вызывает гипореактивность В-лимфоцитов

Parasite Immunol

2003

25

27

37

Возбудитель болезни Лайма использует белок клеща для заражения млекопитающего-хозяина

Nature

2005

436

573

7

Основа стойких бактериальных инфекций

Trends Microbiol

2003

11

80

6

Иммунный механизм уклонения от спирохетальной персистенции при боррелиозе Лайма

J Exp Med

2002

195

415

22

Уклонение от комплемента спирохетами болезни Лайма Borrelia burgdorferi , выращенная в совместных культурах тканей хозяина: роль фибронектина в устойчивости к комплементу

Experientia

1996

52

364

72

Устойчивость к комплементу Borrelia burgdorferi коррелирует с экспрессией BbCRASP-1, нового линейного кодируемого плазмидой поверхностного белка, который взаимодействует с человеческим фактором H. FHL-1 не связан с белками Erp

J Biol Chem

2004

279

2421

9

bdrF2 спирохет болезни Лайма коэкспрессируется с серией цитоплазматических белков, специфически продуцируемых во время ранней инфекции

J Bacteriol

2005

187

175

84

Защитная ниша для Borrelia burgdorferi от гуморального иммунитета

Am J Pathol

2004

165

977

85

Borrelia burgdorferi изменяет свою поверхностную антигенную экспрессию в ответ на иммунные ответы хозяина

Infect Immun

2004

72

5759

67

Генетический обменный перенос плазмиды в Borrelia burgdorferi sensu stricto, выявленный путем трехстороннего сравнения геномов, мультилокусное типирование последовательностей

Proc Natl Acad Sci U S. A

2004

101

14150

5

Полногеномный транспозонный мутагенез Borrelia burgdorferi для идентификации фенотипических мутантов

Appl Environ Microbiol

2004

70

5973

9

Экспериментальная оценка роли линейных плазмид lp25 lp28-1 из Borrelia burgdorferi на протяжении инфекционного цикла

Infect Immun

2004

72

5938

46

Ультраструктурная характеристика стадий приготовления сферопластов Borrelia burgdorferi

J Microbiol Methods

1995

23

219

28

Формирование культивирования Borrelia burgdorferi L-формы сферопластов

Инфекция

1996

24

218

26

Изменения морфологии синтеза белка, вызванные сывороточным голоданием Borrelia burgdorferi

Microbiology

2000

146

119

27

Экспресс-метод получения кистозных форм Borrelia burgdorferi, их превращение в подвижные спирохеты

APMIS

1998

106

1131

41

Исследование in vitro чувствительности мобильных кистозных форм Borrelia burgdorferi к метронидазолу

APMIS

1999

107

566

76

Влияние пенициллина, цефтриаксона, доксициклина на морфологию Borrelia burgdorferi

Противомикробные агенты Chemother

1995

39

1127

33

Кальпротектин нейтрофилов человека снижает чувствительность Borrelia burgdorferi к пенициллину

Infect Immun

2006

74

2468

72

Устойчивость к эритромицину у Borrelia burgdorferi

Противомикробные агенты Chemother

2002

46

3637

40

мутации parC у устойчивых к фторхинолонам Borrelia burgdorferi

Противомикробные агенты Chemother

2005

49

4354

7

Мутации, придающие устойчивость к аминогликозиду спектиномицину у Borrelia burgdorferi

Противомикробные агенты Chemother

2006

50

445

52

Borrelia burgdorferi , протеазы хозяина, гематоэнцефалический барьер

Infect Immun

2005

73

1014

22

Внутриклеточная локализация Borrelia burgdorferi в эндотелиальных клетках человека

Infect Immun

1991

59

671

8

Инвазия фибробластов кожи человека спирохетами болезни Лайма, Borrelia burgdorferi

J Infect Dis

1993

167

1074

81

Внутриклеточная персистенция Borrelia burgdorferi в синовиальных клетках человека

Rheumatol Int

1996

16

125

30

Спиральный фагоцитоз Borrelia burgdorferi первичными макрофагами человека контролируется CDC42Hs Rac1 включает рекрутирование комплекса белка Arp2 / 3 синдрома Вискотта-Олдрича

Infect Immun

2001

69

1739

46

Фибробласты защищают спирохеты болезни Лайма, Borrelia burgdorferi, от цефтриаксона in vitro

J Infect Dis

1992

166

440

4

Эукариотические клетки защищают Borrelia burgdorferi от действия пенициллина цефтриаксона, но не от действия доксициклина эритромицина

Антимикробные агенты Chemother

1996

40

1552

4

Инвазия нейрональных глиальных клеток человека инфекционным штаммом Borrelia burgdorferi

Microbes Infect

2006

8

2832

40

Почему хронический боррелиоз Лайма является хроническим?

Clin Infect Dis

1997

25

Дополнение 1

S64

70

Стратегии выживания Borrelia burgdorferi , этиологического агента болезни Лайма

Microbes Infect

2004

6

312

8

Гемолитическая активность Borrelia burgdorferi

Infect Immun

1992

60

3224

30

Внеклеточная секреция Borrelia burgdorferi Oms28 порина Bgp, гликозаминогликан-связывающего белка

Infect Immun

2004

72

6279

86

Определение кворума спирохетами болезни Лайма

Microbes Infect

2003

5

991

7

Синтез аутоиндуктора 2 спирохетами болезни Лайма, Borrelia burgdorferi

J Bacteriol

2005

187

3079

87

Функциональность Borrelia burgdorferi LuxS: спирохета, вызывающая болезнь Лайма, отвечает на феромонный аутоиндуктор-2, отсутствует полный цикл активированного метила

Int J Med Microbiol

2006

296

Suppl 40

92

102

Иммунологические аспекты латентного периода при туберкулезе

Clin Immunol

2004

110

2

12

Семейство аутокринных факторов роста в Mycobacterium tuberculosis

Mol Microbiol

2002

46

623

35

Роль аггреканазы 1 в Лайм-артрите

Arthritis Rheum

2006

54

3319

29

Работа 45 лабораторий, участвующих в программе проверки квалификации по серологии болезни Лайма

JAMA

1992

268

891

5

Роль серологии в диагностике болезни Лайма

JAMA

1999

282

62

6

Лайм-боррелиоз в Швеции — диагностическая эффективность пяти коммерческих серологических наборов Borrelia с использованием сывороток четко определенных групп пациентов

APMIS

2004

112

74

8

Серодиагностика боррелиоза Лайма методом вестерн-иммуноблота: реактивность различных значимых антител против Borrelia burgdorferi

J Clin Microbiol

1992

30

370

6

Персистенция сывороточных антител к Borrelia burgdorferi у пациентов, леченных от болезни Лайма

Clin Infect Dis

1992

15

788

93

Критерии интерпретации иммуноблоттинга для серодиагностики ранней болезни Лайма

J Clin Microbiol

1995

33

419

27

Новые лабораторные рекомендации по серологической диагностике болезни Лайма: оценка протокола двух тестов

J Clin Microbiol

1996

34

2343

50

Оценка двухтестового серодиагностического метода ранней болезни Лайма в клинической практике

J Infect Dis

1999

179

931

8

Рекомендация о включении OspA OspB в новые критерии иммуноблоттинга для серодиагностики болезни Лайма

J Clin Microbiol

1996

34

1353

4

Молекулярная диагностика болезни Лайма: обзорный метаанализ

Mol Diagn

2001

6

1

11

Последние достижения в диагностике болезни Лайма

Expert Rev Mol Diagn

2001

1

413

27

Диагностика боррелиоза Лайма

Clin Microbiol Rev

2005

18

484

509

Диагностика болезни Лайма

Am Fam Physician

2005

72

297

304

Выживаемость Borrelia burgdorferi у леченных антибиотиками пациентов с боррелиозом Лайма

Инфекция

1989

17

355

9

Болезнь Лайма: мифы реальность

New York Times. 9 июня

2006

Судьба Borrelia burgdorferi, возбудителя болезни Лайма, в макрофагах мыши: разрушение, выживание, восстановление

J Immunol

1993

150

909

15

Обнаружение аттенуированных неинфекционных спирохет у мышей, инфицированных Borrelia burgdorferi , после лечения антибиотиками

J Infect Dis

2002

186

1430

7

Персистенция Borrelia burgdorferi у экспериментально инфицированных собак после лечения антибиотиками

J Clin Microbiol

1997

35

111

6

Количественное определение организмов Borrelia burgdorferi на основе ПЦР в тканях собак в течение 500-дневного периода после инфицирования

J Clin Microbiol

2000

38

2191

9

Локализация Borrelia burgdorferi в других органах нервной системы у нечеловеческих приматов, модель болезни Лайма

Lab Invest

2000

80

1043

54

Инфекция центральной периферической нервной системы, иммунитет, воспаление в NHP-модели боррелиоза Лайма

Ann Neurol

2001

50

330

8

Повышенная экспрессия хемоаттрактанта В-лимфоцитов, но не провоспалительных цитокинов, в мышечной ткани при хроническом боррелиозе Лайма резус

Цитокин

2002

19

297

307

Поражение сердца у приматов, кроме человека, инфицированных спирохетами болезни Лайма Borrelia burgdorferi

Lab Invest

2004

84

1439

50

Экспрессия генов erp Borrelia burgdorferi при инфицировании нечеловеческих приматов

Microb Pathog

2005

39

27

33

Обнаружение ДНК Borrelia burgdorferi с помощью полимеразной цепной реакции в синовиальной жидкости при артрите Лайма

N Engl J Med

1994

330

229

34

Обнаружение ДНК Borrelia burgdorferi с помощью полимеразной цепной реакции в спинномозговой жидкости у пациентов с нейроборрелиозом Лайма

J Infect Dis

1996

174

623

7

Серонегативный хронический рецидивирующий нейроборрелиоз

Eur Neurol

1995

35

113

7

Молекулярное обнаружение персистирующей Borrelia burgdorferi у мужчины с дерматомиозитом

Clin Exp Rheumatol

1992

10

387

90

Пятилетнее катамнестическое исследование пациентов с нейроборрелиозом

Scand J Infect Dis

2002

34

421

5

Опорно-двигательные неврологические исходы у пациентов с ранее леченной болезнью Лайма

Ann Intern Med

1999

131

919

26

Серологическое клиническое наблюдение пациентов с нейроборрелиозом

Неврология

1998

51

1489

91

Отдаленные результаты у пациентов с Лайм-артритом после лечения цефтриаксоном

Инфекция

1996

24

98

102

Долгосрочные клинические исходы болезни Лайма. Популяционное ретроспективное когортное исследование

Ann Intern Med

1994

121

560

7

Болезнь Лайма: инфекционный постинфекционный синдром

J Rheumatol

1994

21

454

61

Рандомизированное сравнение цефтриаксона цефотаксима при нейроборрелиозе Лайма

J Infect Dis

1991

163

311

8

Хронические неврологические проявления болезни Лайма

N Engl J Med

1990

323

1438

44

Выделение типирования с помощью полимеразной цепной реакции Borrelia afzelii из поражения кожи у серонегативного пациента с генерализованным язвенным буллезным лишаем sclerosus et atrophicus

Br J Dermatol

2001

144

387

92

Borrelia burgdorferi , обнаруженная с помощью ПЦР посевов при клиническом рецидиве диссеминированного боррелиоза Лайма

Ann Med

1999

31

225

32

Borrelia burgdorferi ДНК в моче пролеченных пациентов с симптомами хронической болезни Лайма: ПЦР-исследование 97 случаев

Инфекция

1996

24

347

53

Обнаружение Borrelia burgdorferi с помощью полимеразной цепной реакции в синовиальной мембране, но не в синовиальной жидкости у пациентов с персистирующим артритом Лайма после антибактериальной терапии

Ann Rheum Dis

1998

57

118

21

Хронический септический артрит, вызванный Borrelia burgdorferi

Clin Orthop

1993

297

238

41

Первое выделение Borrelia burgdorferi из биопсии радужки

J Clin Neuroophthalmol

1993

13

155

61

Лайм-боррелиоз — обзор лечения четырех случаев на поздних стадиях

Acta Clin Belg

1998

53

178

83

Лайм-боррелиоз

Ланцет

1995

345

1436

7

Обнаружение ДНК Borrelia burgdorferi в мышцах пациентов с хронической миалгией, связанной с болезнью Лайма

Am J Med

1998

104

591

4

Тетрациклиновая терапия хронической болезни Лайма

Clin Infect Dis

1997

25

Дополнение 1

S52

6

Сравнение цефиксима для внутривенного введения цефтриаксона с последующим пероральным приемом амоксициллина при диссеминированном боррелиозе Лайма

Eur J Clin Microbiol Infect Dis

1998

17

715

9

Лечение позднего боррелиоза Лайма

J Infect

1994

29

255

61

Повторное лечение антибиотиками при хронической болезни Лайма

J Spiro Tick Dis

1999

6

94

101

Два контролируемых испытания лечения антибиотиками у пациентов со стойкими симптомами Болезнь Лайма в анамнезе

N Engl J Med

2001

345

85

92

Изучение лечения пост-болезни Лайма (STOP-LD): рандомизированное клиническое исследование с двойной маской

Neurology

2003

60

1923

30

Лечение пациентов со стойкими симптомами Болезнь Лайма в анамнезе

N Engl J Med

2001

345

1424

5

Возможность обобщения в двух клинических испытаниях болезни Лайма

Epidemiol Perspect Innov

2006

3

12

18

Предварительные результаты исследования лечения Лайма под контролем Колумбии

Выдержки из программы конференции Колумбийского университета / LDA, Лайм и другие клещевые болезни: новые клещевые заболевания (Филадельфия)

2005

Результаты испытаний лечения болезни Лайма

Выдержки из программы конференции Колумбийского университета / LDA, Лайм и другие клещевые болезни: новые клещевые болезни (Филадельфия)

2005

Болезнь Лайма: потенциальный полимикробный препарат инфекция

Новости ASM

2003

69

265

Коинфекция Borrelia burgdorferi возбудителем гранулоцитарного эрлихиоза человека изменяет иммунные ответы мышей, патогенную нагрузку, тяжесть артрита Лайма

Infect Immun

2001

69

3359

71

Коинфекция Borrelia burgdorferi , агент гранулоцитарного эрлихиоза человека, подавляет продукцию IL-2. IFN-гамма способствует ответу IL-4 у мышей C3H / HeJ

Parasite Immunol

2000

22

581

8

Повышенная тяжесть артрита у мышей, коинфицированных Borrelia burgdorferi Babesia microti

J Infect Dis

2002

186

428

31

Серологические доказательства одновременного возникновения бабезиоза при болезни Лайма

J Infect Dis

1985

152

473

7

Смертельный панкардит у пациента с сопутствующим бабезиозом с болезнью Лайма: проявление спирохет в миокарде

Ann Intern Med

1985

103

374

6

Одновременный гранулоцитарный эрлихиоз человека Лайм-боррелиоз

N Engl J Med

1997

337

27

30

Коинфекции с Borrelia burgdorferi возбудителем гранулоцитарного эрлихиоза человека

N Engl J Med

2001

345

150

1

Специфическая диагностика коинфекционных клещевых зоонозов: бабезиоз, гранулоцитарный эрлихиоз человека, болезнь Лайма

Clin Infect Dis

2002

34

1184

91

Клинические сероэпидемиологические характеристики коинфекции Babesia WA-1 у пациентов с болезнью Лайма в Калифорнии

J Invest Med

2003

51

Дополнение 1

S145

Сопутствующая инфекция центральной нервной системы, вызванная Borrelia burgdorferi Bartonella henselae: свидетельства нового комплекса клещевых болезней

Arch Neurol

2001

58

1357

63

Обнаружение Borrelia burgdorferi , Ehrlichia chafeensis , Anaplasma phagocytophilum в клещах (Acari: Ixodidae) из прибрежного района Калифорнии

J Med Entomol

, том

, 2003 г.

40

534

9

Сопутствующий бабезиоз с болезнью Лайма: доказательства увеличения продолжительности заболевания

JAMA

1996

275

1657

60

Поперечный миелит, вторичный по отношению к сопутствующему бабезиозу с болезнью Лайма

J Spinal Cord Med

2003

26

168

71

Стойкая паразитемия после острого бабезиоза

N Engl J Med

1998

339

160

5

Бабезиоз: стойкость перед лицом невзгод

Trends Parasitol

2003

19

51

5

Амплификация эрлихиальной ДНК собак через 34 месяца после заражения Ehrlichia canis

J Clin Microbiol

1998

36

73

6

Гранулоцитарный эрлихиоз человека в Висконсине, Миннесота: частая инфекция с потенциалом персистенции

J Infect Dis

1996

173

1027

30

Клиническое влияние стойкой бактериемии Bartonella у человека и животных

Ann N Y Acad Sci

2003

990

267

78

Распространенность Borrelia burgdorferi, Bartonella spp., Babesia microti, Anaplasma phagocytophila среди клещей Ixodes scapularis , собранных в Северном Нью-Джерси

J Clin Microbiol 2004

42

2799

801

Болезнь Лайма

Текущая терапия Конна

1997

Филадельфия

WB Saunders Company

140

3

Руководство по клинической диагностике болезни Лайма

Ann Intern Med

1998

129

422

3

Снижение субпопуляции лимфоцитов CD57 у пациентов с хронической болезнью Лайма

Immunol Lett

2001

76

43

48

Долгосрочное снижение субпопуляции лимфоцитов CD57 у пациента с хронической болезнью Лайма

Ann Agric Environ Med

2002

9

111

3

Нормализация субпопуляции естественных киллеров CD57, связанной с длительной антибактериальной терапией у пациентов с хронической болезнью Лайма

Clin Immunol

2002

103

S117

8

Функциональное нейропсихологическое исследование головного мозга при болезни Лайма

Clin Infect Dis

1997

25

Дополнение 1

S57

63

Исследование in vitro чувствительности мобильных кистозных форм Borrelia burgdorferi к тинидазолу

Int Microbiol

2004

7

139

42

Сравнение активности кетолидов, макролидов, азалида против спирохеты in vitro Borrelia burgdorferi

Противомикробные агенты Chemother

2004

48

344

7

Эффективность комбинированной терапии кларитромицин / цефдинир у пациентов с хронической болезнью Лайма

J Invest Med

2005

53

S156

Пробиотики в профилактике антибиотико-ассоциированной диареи: метаанализ

BMJ

2002

324

1361

6

Цитокины при боррелиозе Лайма: отсутствие ранних ответов TNF-alpha TGF-beta 1 связано с хроническим нейроборрелиозом

Immunology

2002

107

46

55

Borrelia -специфическая секреция IFN-гамма IL-4 в спинномозговой жидкости крови во время болезни Лайм-боррелиоза человека: связь с клиническим исходом

J Infect Dis

2004

189

1881

1891

Болезнь Лайма клинический спектр антибиотико-чувствительных хронических менингоэнцефаломиелитов

J Spiro Tick Dis

1997

4

61

73

Продолжительность антибактериальной терапии болезни Лайма

Ann Intern Med

2004

140

W6

Клиническая оценка, лечение, профилактика болезни Лайма, гранулоцитарного анаплазмоза человека, бабезиоза: рекомендации по клинической практике Американского общества инфекционистов

Clin Infect Dis

2006

43

1089

134

Доказательные рекомендации по ведению болезни Лайма

Expert Rev Anti Infect Ther

2004

2

1 Доп.

S1

13

Ведение туберкулеза в США

N Engl J Med

2001

345

189

200

Устойчивость к противомикробным препаратам при туберкулезе: международная перспектива

Expert Rev Anti Infect Ther

2006

4

759

66

Эффективность множественной лекарственной терапии при мультибациллярной лепре: долгосрочное наблюдение за 34 пациентами с мультибациллярной лепрой, получавших комбинированные лекарственные схемы до получения отрицательного результата мазка кожи

Lepr Rev

2003

74

141

7

Клиническое испытание кларитромицина при кожной (диссеминированной) инфекции, вызванной Mycobacterium chelonae

Ann Intern Med

1993

119

482

6

Корреляция между серологическими изменениями сывороточных концентраций доксициклина у пациентов с Coxiella burnetii эндокардитом

J Infect Dis

2003

188

1322

5

© 2007 Американское общество инфекционных болезней

Counterpoint: длительная терапия антибиотиками улучшает стойкие симптомы, связанные с болезнью Лайма | Клинические инфекционные болезни

Абстрактные

Справочная информация .Существуют разногласия относительно диагностики и лечения болезни Лайма. Пациентам со стойкими симптомами после стандартной (2–4-недельной) терапии антибиотиками по поводу этого клещевого заболевания было отказано в дальнейшем лечении антибиотиками в результате восприятия длительной инфекции спирохетами Лайма, Borrelia burgdorferi, и связанными с ними клещевыми патогенами. встречается редко или отсутствует.

Методы . Я изучаю патофизиологию инфекции B. burgdorferi и рецензируемую литературу по диагностическому тестированию болезни Лайма, стандартным результатам лечения и коинфекции клещевыми возбудителями, такими как Babesia, Anaplasma, Ehrlichia, и Bartonella видов.Я также изучаю неконтролируемые и контролируемые испытания длительной антибактериальной терапии у пациентов со стойкими симптомами болезни Лайма.

Результаты . Сложная «скрытая» патология B. burgdorferi позволяет спирохетам проникать в различные ткани, ускользать от иммунного ответа и вызывать длительную инфекцию. Коммерческие тесты на болезнь Лайма очень специфичны, но относительно нечувствительны, особенно на поздних стадиях болезни. Многочисленные исследования документально подтвердили неэффективность стандартной антибактериальной терапии у пациентов с болезнью Лайма.Предыдущие неконтролируемые исследования и недавние плацебо-контролируемые исследования предполагают, что длительная антибактериальная терапия (продолжительность <4 недель) может быть полезной для пациентов со стойкими симптомами болезни Лайма. Коинфекции, передаваемые клещами, могут увеличить тяжесть и продолжительность инфицирования B. burgdorferi .

Выводы . Длительная антибактериальная терапия может быть полезной и оправданной у пациентов со стойкими симптомами болезни Лайма и коинфекцией клещевых агентов.

Болезнь Лайма — спорное заболевание [1,2,3,4,5–6]. Классические признаки заболевания включают укус клеща с последующим появлением так называемой мигрирующей эритемы или сыпи типа «яблочко» и значительного отека суставов, типичного для артрита. К сожалению, не всегда присутствуют классические черты этого клещевого заболевания. Например, только 50–60% пациентов с болезнью Лайма вспоминают, что у них был укус клеща, и часто мигрирующая эритема, сыпь отсутствует или не имеет форму яблочка [5, 6].По данным департаментов здравоохранения США, типичная бычья сыпь встречается только у 35–60% пациентов с болезнью Лайма [7, 8]. Кроме того, явный артрит наблюдается только у 20–30% пациентов с болезнью Лайма [1, 2]. Таким образом, классические признаки заболевания могут отсутствовать, а диагноз легко упустить [1,2,3–4].

При отсутствии типичных признаков болезни Лайма у пациентов может развиться синдром с множеством неспецифических симптомов, поражающих различные системы органов, включая суставы, мышцы, нервы, мозг и сердце.Множество симптомов заставляет задуматься о том, является ли это «синдромом после болезни Лайма», плохо определенным субъектом, вызванным болезнью Лайма, или эти симптомы вызваны стойкой инфекцией спирохетами Лайма, Borrelia burgdorferi. Чтобы ответить на этот вопрос, мы должны сначала изучить патофизиологию болезни.

Патофизиология болезни Лайма

B. burgdorferi — интересная бактерия [9, 10]. Он имеет <1500 генных последовательностей, по крайней мере, 132 функционирующих гена.Напротив, Treponema pallidum, спирохетный агент сифилиса, имеет только 22 функционирующих гена. Генетический состав B. burgdorferi весьма необычен. Он имеет линейную хромосому и 21 плазмиду, которые представляют собой внехромосомные цепи ДНК. Это в 3 раза больше плазмид, чем у любых других известных бактерий (, Chlamydia, , с 7 плазмидами). Считается, что плазмиды дают бактериям своего рода систему «быстрого реагирования», которая позволяет им очень быстро адаптироваться к изменениям в окружающей среде и сложной генетической структуре B.burgdorferi позволяет предположить, что это высокоадаптивный организм [9, 10].

Помимо своей сложной генетической структуры, B. burgdorferi участвует в так называемой «скрытой патологии», чтобы избежать иммунного ответа человека [11,12,13,14,15,16,17,18,19,20 , 21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45 , 46,47,48,49–50]. Патология скрытности включает 4 основных стратегии: подавление иммунитета; генетическая, фазовая и антигенная изменчивость; физическое уединение; и секретируемые факторы (таблица 1).Эти стратегии описаны ниже.

Таблица 1

Патология «невидимости» Borrelia burgdorferi.

Таблица 1

Патология «невидимости» Borrelia burgdorferi.

Иммуносупрессия

Во время укуса клеща и до передачи спирохеты Лайма слюна клеща, содержащая анальгетики, антикоагулянты и иммунодепрессанты, попадает в рану, позволяя спирохетам проникать через кожу и уклоняться от местного иммунного ответа [11,12–13]. B. burgdorferi также индуцирует иммуносупрессию путем ингибирования комплемента и индукции ингибирующих цитокинов, таких как IL-10. Кроме того, бактерия индуцирует толеризацию моноцитов и лимфоцитов и секвестрацию антител в иммунных комплексах — все механизмы уклонения от иммунного ответа [14,15,16,17,18-19].

Генетические, фазовые и антигенные вариации

B. burgdorferi участвует в генетических, фазовых и антигенных вариациях, которые имеют общие черты с другими организмами [20,21,22–23].Например, переключение генов похоже на то, что наблюдается с трипаносомами, мутации и рекомбинация типичны для ВИЧ, вариабельная экспрессия антигена наблюдается у видов Neisseria , аутоиндукция спящих организмов происходит при микобактериальной инфекции, а связывание фибронектина происходит со стафилококками и стрептококками. инфекционное заболевание.

B. burgdorferi может переходить в состояние покоя с образованием кисты [24,25,26,27,28–29]. Хотя сохранение спирохет в форме кисты является спорным вопросом, недавно было показано, что нейтрофильный кальпротектин может вызывать состояние покоя в спирохете, позволяя ему сохраняться в ткани без репликации и обеспечивая средства, позволяющие избежать применения антибиотиков [30].

Хотя ранее считалось, что устойчивость к антибиотикам, связанная с генной мутацией, является редкостью при инфекции B. burgdorferi [31], недавние исследования продемонстрировали генные мутации в спирохете Лайма, которые придают in vitro устойчивость к различным антибиотикам [32, 33]. Клиническое значение этих генных мутаций в настоящее время неясно.

Физическая изоляция

Спирохеты Лайма используют физическую изоляцию во внутриклеточных участках как средство уклонения от иммунного ответа во множестве типов клеток, включая синовиальные клетки, эндотелиальные клетки, фибробласты, макрофаги, клетки Купфера и нейронные клетки [34,35,36,37,38 , 39,40,41,42–43].В культуре B. burgdorferi можно выращивать в фибробластах в течение <8 недель, что позволяет предположить, что организм может процветать в течение длительного периода времени в нужном месте и в нужных условиях.

Физическая изоляция внеклеточных участков, включая суставы, глаза и ЦНС, также может способствовать выживанию спирохет Лайма. Кроме того, B. burgdorferi участвует в механизмах «маскировки», связываясь с протеогликаном, коллагеном, плазминогеном, интегрином и фибронектином. Эти вещества могут маскировать бактерию и делать ее невидимой для иммунной системы [38,39,40,41–42].

Секретные факторы

Существует ряд факторов, которые секретируются либо самой B. burgdorferi , либо в ответ на инфекцию спирохетами [44,45,46,47,48,49,50–51]. В течение ряда лет было известно, что B. burgdorferi секретирует гемолизин, хотя его функция неизвестна [44]. Совсем недавно было показано, что спирохеты вырабатывают порин и адгезин 2, белки, которые позволяют бактериям прикрепляться к клеткам и пробивать клеточную стенку, чтобы проникнуть внутрь [45].

Еще недавно было обнаружено, что B. burgdorferi секретирует феромоны, включая AI-2, который также секретируется микобактериями [46,47,48,49-50]. Это первый случай, когда спирохеты секретируют аутоиндуктор, и это предполагает, что спирохеты Лайма участвуют в аутореанимации, как и другие спящие организмы, такие как туберкулезная палочка [46,47,48,49–50]. Кроме того, B. burgdorferi может индуцировать секрецию аггреканазы, фермента, повреждающего хрящи [51].Это может быть механизм, с помощью которого бактерия вызывает повреждение и воспаление суставов. Вооруженные этим оружием «патологии скрытности», спирохеты Лайма являются грозным инфекционным агентом.

Лабораторные испытания

Давайте кратко рассмотрим лабораторные исследования болезни Лайма. Основная проблема заключается в том, что современные коммерческие серологические тесты Лайма недостаточно чувствительны для диагностики, особенно на более поздних стадиях заболевания [52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63–64. ].Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) выступают за «двухуровневую» систему тестирования с использованием ELISA или иммунофлуоресцентного анализа в качестве скринингового теста с последующим вестерн-блоттингом для подтверждения положительного результата ELISA или иммунофлуоресцентного анализа. Однако CDC предупреждает, что двухуровневую систему следует использовать только для целей наблюдения, а не для диагностики, и причина этого предупреждения ясна: хотя двухуровневая система имеет очень высокую специфичность (99–100%). ), что позволяет избежать ложноположительных результатов, которые являются проклятием статистики эпиднадзора, он имеет относительно низкую чувствительность (50–75%), что ограничивает его использование в качестве диагностического теста для отдельных пациентов.

Другие проблемы с текущим тестированием на болезнь Лайма включают пропуск высокоспецифичных полос из коммерческого вестерн-блоттинга, половые различия в реактивности теста и ограничения молекулярного тестирования, и эти вопросы подробно обсуждались в других источниках [1, 56, 60,61 , 62–63]. Таким образом, диагностика болезни Лайма остается проблематичной: до половины пациентов испытывают неудачи при использовании нынешнего двухуровневого подхода к тестированию [52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62,63–64].

Лечение болезни Лайма

Исходя из этого, касающегося клинических диагностических проблем, сложной патофизиологии и трудностей тестирования, связанных с B.burgdorferi, , мы подошли к теме этой дискуссии, а именно к неэффективности лечения болезни Лайма. Документированная неудача лечения подтвержденной посевом инфекцией B. burgdorferi впервые была зарегистрирована <17 лет назад Preac-Mursic et al. [65], поэтому было удивительно увидеть цитату в New York Times двух членов комитета по руководящим принципам Американского общества инфекционных болезней (IDSA), в которых говорится, что «[нет] достоверных научных доказательств стойкости симптоматической Б.burgdorferi после лечения антибиотиками »[66]. Давайте рассмотрим «достоверные научные доказательства» устойчивости этой инфекции, взятые из статей, опубликованных за последние 17 лет.

Модели животных

Мы можем начать с животных моделей болезни Лайма [67,68,69,70,71,72,73,74–75]. Одно исследование на мышах показало, что «сохранение спирохет в макрофагах обеспечивает возможный патогенетический механизм хронической или рецидивирующей болезни Лайма» [67, с.909]. В другом исследовании «через девять месяцев после лечения низкие уровни ДНК спирохет можно было обнаружить с помощью ПЦР в реальном времени у подгруппы мышей, леченных антибиотиками» [68, с. 1430]. Таким образом, по крайней мере, в модели на мышах спирохеты могут сохраняться после соответствующего лечения.

Далее идет модель собаки — особенно убедительная модель, потому что Straubinger et al. [69] показали, что у собак, экспериментально зараженных B. burgdorferi от клещей, лечение высокими дозами амоксициллина или доксициклина в течение 30 дней уменьшало стойкую инфекцию, но не устраняло ее.Кроме того, когда собак наблюдали в течение 500-дневного периода после инфицирования (эквивалент 3–4 человеческих лет), ДНК B. burgdorferi было обнаружено на низких уровнях в нескольких образцах тканей, полученных от собак, несмотря на введение «адекватного »Лечение антибиотиками [70].

Наконец, в модели с использованием нашего ближайшего родственника, обезьяны-обезьяны-обезьяны-приматы, Пахнер и его коллеги [71,72,73,74-75] обнаружили, что неврологические и сердечные заболевания были связаны с персистирующей инфекцией у этих обезьян, а также цитокинами и экспрессия гена, относящаяся к персистирующему B.burgdorferi можно было выявить менее чем через 3 месяца после заражения. Таким образом, эти модели на животных предоставляют «достоверные научные доказательства» стойкой инфекции при болезни Лайма.

Исследования на людях

Обращаясь к исследованиям на людях, есть ряд сообщений, которые показывают стойкие симптомы болезни Лайма после краткосрочной антибактериальной терапии [76,77,78,79,80,81,82,83,84,85,86,87, 88,89,90,91,92,93,94,95–96]. Устойчивые симптомы отмечаются у 25–80% пациентов с болезнью Лайма после 2–4 недель антибиотикотерапии [76,77,78,79,80,81,82,83,84,85,86–87].Кроме того, инфекция, которая была определена как персистирующая на основании данных посева или ПЦР, была зарегистрирована у 40% пациентов после получения «адекватного» лечения антибиотиками, рекомендованного IDSA [88,89,90,91, 92,93,94,95–96]. Например, положительные результаты посева и ПЦР были обнаружены в образцах синовиальной оболочки и синовиальной жидкости, полученных от пациента через 7 лет после лечения [92], а положительный результат был зарегистрирован для посева образца биопсии радужной оболочки, полученного от пролеченного пациента [93] .Эти сообщения предполагают, что краткосрочная терапия антибиотиками может подавить спирохеты Лайма, но не уничтожить их.

В другом случае состояние больного ухудшилось, несмотря на получение повторных курсов лечения антибиотиками в течение 2-х лет. Она получила 12 месяцев внутривенного лечения антибиотиками, затем 11 месяцев пероральных антибиотиков, и ее состояние значительно улучшилось [95]. Таким образом, этот отчет свидетельствует о том, что более длительное лечение может быть полезным для некоторых пациентов с болезнью Лайма.В целом эти исследования предоставляют «достоверные научные доказательства» устойчивости инфекции B. burgdorferi после «адекватного» краткосрочного лечения антибиотиками у людей.

Это поднимает следующий вопрос: помогает ли более длительное лечение антибиотиками при стойкой болезни Лайма? Был проведен ряд неконтролируемых исследований, поддерживающих более длительное лечение стойких симптомов болезни [97,98,99–100]. Самое крупное исследование включало 277 пациентов, получавших тетрациклин в течение 1–11 месяцев (средняя продолжительность — 4 месяца).Исследование показало, что после 2 месяцев терапии у 33% пациентов наблюдалось улучшение симптомов, но после 3 месяцев лечения у 61% пациентов симптомы уменьшились [97]. Таким образом, это исследование предполагает, что более длительное лечение может привести к улучшению симптомов болезни Лайма. Были и другие небольшие неконтролируемые испытания, показывающие, что более длительное лечение может иметь лучшие симптомы у пациентов с болезнью Лайма, в том числе одно испытание, которое показало, что пациенты, которым повторно вводили внутривенную терапию, имели наибольшее улучшение симптомов [98,99– 100].

В отличие от этих неконтролируемых испытаний, в 2 рандомизированных плацебо-контролируемых испытаниях изучалась возможность повторного лечения пациентов со стойкими симптомами болезни Лайма (таблица 2) [101, 102]. Krupp et al. [102] изучали внутривенное введение цефтриаксона в течение 1 месяца, тогда как Klempner et al. [101] изучали 1 месяц внутривенного введения цефтриаксона, а затем 2 месяца перорального доксициклина. Исследование Krupp показало снижение утомляемости при 30-дневном режиме лечения, тогда как исследование Klempner не показало улучшения качества жизни после повторного лечения в течение 90 дней.Основная проблема с этими исследованиями заключается в том, что они включали пациентов, у которых были симптомы в среднем 4–5 лет, а лечение 1-месячным внутривенным введением антибиотиков, с доксициклином в низких дозах или без него, было недостаточным для пациентов, которые были больны этим заболеванием. длинные [103, 104]. Таким образом, возможность обобщения результатов у этих тщательно отобранных пациентов с персистирующей болезнью Лайма сомнительна [104].

Таблица 2

Результаты плацебо-контролируемых испытаний лечения антибиотиками хронической болезни Лайма.

Таблица 2

Результаты плацебо-контролируемых испытаний лечения антибиотиками хронической болезни Лайма.

В отличие от этих исследований, 2 плацебо-контролируемых исследования были представлены в 2005 году на ежегодном собрании Колумбийской ассоциации болезней Лайма (таблица 2) [105, 106]. Одно исследование включало пероральный амоксициллин в течение 3 месяцев по сравнению с плацебо для ранее леченных пациентов, и повторное лечение было успешным для двух третей пациентов с наилучшим исходным качеством жизни. Во втором исследовании цефтриаксон вводили внутривенно в течение 10 недель пациентам со стойкими неврологическими симптомами болезни Лайма, и у этих пациентов наблюдалось значительное улучшение когнитивных функций при этом лечении.Мы с нетерпением ждем публикации этих двух плацебо-контролируемых испытаний, которые покажут, что более длительные курсы антибиотикотерапии полезны у пациентов с персистирующей болезнью Лайма.

Коинфекция клещевыми агентами

Помимо инфицирования B. burgdorferi, более часто выявляется клещевых коинфекций. Если пациент лечится от болезни Лайма и у него симптомы сохраняются или усиливаются, отсутствие улучшения может быть связано с наличием коинфекции Babesia, Anaplasma, Ehrlichia, или Bartonella [107,108,109,110,111,112,113,114,115,116,117,118,121,123,12].Коинфекция Babesia и Ehrlichia , как было показано, обостряет болезнь Лайма на моделях мышей [108,109–110], а также у людей [111,112,113,114,115,116,117–118]. Традиционно считается, что Babesia , Anaplasma , Ehrlichia и Bartonella вызывают острые молниеносные инфекции, но на самом деле эти патогены могут вызывать легкие инфекции, которые могут увеличивать тяжесть и продолжительность болезни Лайма [119,120,121,122,123,124–129] ].

Тревожное исследование, проведенное в Нью-Джерси, изучило распространенность коинфекций у клещей Ixodes , переносящих болезнь Лайма [126]. В этом исследовании распространенность инфекции B. burgdorferi составляла 33,6%, а распространенность инфекции Bartonella составляла 34,5%. Таким образом, видов Bartonella встречались у этих клещей чаще, чем спирохеты Лайма. Это наблюдение предвещает более серьезную проблему с инфекцией Bartonella , связанной с воздействием клещей в ближайшем будущем.

Подходы к лечению хронической болезни Лайма

Каков подход к пациенту со стойкими симптомами болезни Лайма [127,128,129,130,131,132,133,134,135,136,137,138,139–140]? Во-первых, следует повторить вестерн-блот Лайма и провести анализ коинфекции в лаборатории, имеющей опыт анализа на клещевые заболевания. В то же время следует исключить другие медицинские проблемы, которые могут вызвать стойкие симптомы. Должно быть выполнено измерение уровня естественных киллеров CD57, который является иммунологическим маркером, который можно использовать для мониторинга лечения хронической болезни Лайма [129,130–131].Если неврологические симптомы тяжелые, необходимо провести однофотонную эмиссионную компьютерную томографию головного мозга с ОФЭКТ, чтобы увидеть, сколько воспалений присутствует в головном мозге. Также может оказаться полезным нейропсихиатрическое обследование [132].

На основании этих результатов в первую очередь следует лечить коинфекцию, если таковая имеется, а затем применять пероральные или парентеральные антибиотики для лечения симптомов стойкой болезни Лайма. Антибактериальную терапию следует проводить поочередно и без ограничений в сочетании с пробиотиками, чтобы минимизировать побочные эффекты [133, 134, 135–136].Мониторинг клинических симптомов, уровней естественных клеток-киллеров CD57 и маркеров воспаления следует проводить в сочетании с лечением [137,138,139–140].

Этот подход отличается от рекомендаций действующих руководств IDSA, которые не распознают персистирующую инфекцию при хронической болезни Лайма [141]. Однако подход к лечению соответствует руководящим принципам Международного общества болезней Лайма и ассоциированных болезней, которые предписывают лечение хронической инфекции у пациентов с симптомами хронической болезни Лайма [142].Полезно напомнить, что B. burgdorferi имеет определенные патофизиологические особенности с микобактериальной инфекцией и другими хроническими инфекциями (таблица 1), что эти инфекции могут потребовать длительной антибактериальной терапии (6–36 месяцев) и что риски длительного лечение считается оправданным в таких ситуациях (таблица 3) [143,144,145,146–147]. На основании вышеизложенного, длительная антибактериальная терапия представляется полезной и оправданной при хронической болезни Лайма.

Таблица 3

Прецеденты длительной антибактериальной терапии.

Таблица 3

Прецеденты длительной антибактериальной терапии.

Таким образом, о болезни Лайма написано менее 18 000 научных статей. Некоторые из этих статей посвящены сложной патофизиологии B. burgdorferi, , тогда как другие подчеркивают клиническую неопределенность, связанную с клещевым заболеванием. Поскольку оптимальная терапия этого сложного заболевания все еще находится под вопросом, мы должны непредвзято относиться к лечению пациентов со стойкими симптомами Лайма и связанными с ним заболеваниями, передаваемыми клещами.

Благодарности

Эта статья посвящена памяти доктора Поля Лавуа и Билли Голдберга.

Благодарю докторов. Роберт Брансфилд, Дэвид Дорвард, Брайан Фэллон, Андреа Гайто, Джули Гербердинг, Ник Харрис, Уильям Харви, Барбара Джонсон, Пэт Джозеф, Энн Кьемтруп, Роберт Лейн, Кеннет Лигнер, Роберт Лулл, Алан Макдональд, Дэвид Марц, Дэниел Мур, Скотт Морроу , Стивену Филлипсу, Уолтеру Прену, Джеймсу Шаллеру, Вирджинии Шерр, Гарольду Смиту и Эдварду Уингеру за полезное обсуждение.Я также благодарю Пэта Смита из Ассоциации болезни Лайма; Барб Барсоккини, Лоррейн Джонсон, Пегги Леонард, Ли Лулл, Филлис Мервин и Джинджер Савели из Калифорнийской ассоциации болезни Лайма; и Карен Форшнер из Фонда болезни Лайма за постоянную поддержку.

Возможный конфликт интересов . R.B.S. является консультантом QMedRX.

Список литературы

Болезнь Лайма: точка / контрапункт

Expert Rev Anti Infect Ther

2005

3

155

65

Лечение болезни Лайма: судебно-медицинская оценка

Expert Rev Anti Infect Ther

2004

2

533

57

«Болезнь Лайма»: древний двигатель нераспознанной пандемии боррелиоза?

Med Hypotheses

2003

60

742

59

Противоречие с болезнью Лайма: неправильное использование языка

Ann Intern Med

2002

137

775

7

Болезнь Лайма без мигрирующей эритемы: повод для беспокойства?

Am J Med

2003

115

72

Мигрирующая эритема

Med Clin North Am

2002

86

239

60

Занижение сведений о болезни Лайма врачами Коннектикута, 1992

J Public Health Manag Pract

1996

2

61

5

Схемы лечения диагноза болезни Лайма семейными врачами в юго-восточном штате

J Community Health

2002

27

395

402

Borrelia burgdorferi Treponema pallidum: сравнение функциональной геномики, адаптации к окружающей среде, патогенных механизмов

J Clin Invest

2001

107

651

6

Бактериальный геном в движении: двенадцать линейных девяти кольцевых внехромосомных ДНК в инфекционном изоляте спирохеты болезни Лайма Borrelia burgdorferi

Mol Microbiol

2000

35

490

516

Модуляция иммунитета хозяина кроветворными членистоногими

Ann Trop Med Parasitol

2001

95

755

71

Экстракт слюнной железы клеща Ixodes ricinus подавляет секрецию ИЛ-10 Экспрессию CD69 стимулированными митогеном мышиными спленоцитами вызывает гипореактивность В-лимфоцитов

Parasite Immunol

2003

25

27

37

Возбудитель болезни Лайма использует белок клеща для заражения млекопитающего-хозяина

Nature

2005

436

573

7

Основа стойких бактериальных инфекций

Trends Microbiol

2003

11

80

6

Иммунный механизм уклонения от спирохетальной персистенции при боррелиозе Лайма

J Exp Med

2002

195

415

22

Уклонение от комплемента спирохетами болезни Лайма Borrelia burgdorferi , выращенная в совместных культурах тканей хозяина: роль фибронектина в устойчивости к комплементу

Experientia

1996

52

364

72

Устойчивость к комплементу Borrelia burgdorferi коррелирует с экспрессией BbCRASP-1, нового линейного кодируемого плазмидой поверхностного белка, который взаимодействует с человеческим фактором H. FHL-1 не связан с белками Erp

J Biol Chem

2004

279

2421

9

bdrF2 спирохет болезни Лайма коэкспрессируется с серией цитоплазматических белков, специфически продуцируемых во время ранней инфекции

J Bacteriol

2005

187

175

84

Защитная ниша для Borrelia burgdorferi от гуморального иммунитета

Am J Pathol

2004

165

977

85

Borrelia burgdorferi изменяет свою поверхностную антигенную экспрессию в ответ на иммунные ответы хозяина

Infect Immun

2004

72

5759

67

Генетический обменный перенос плазмиды в Borrelia burgdorferi sensu stricto, выявленный путем трехстороннего сравнения геномов, мультилокусное типирование последовательностей

Proc Natl Acad Sci U S. A

2004

101

14150

5

Полногеномный транспозонный мутагенез Borrelia burgdorferi для идентификации фенотипических мутантов

Appl Environ Microbiol

2004

70

5973

9

Экспериментальная оценка роли линейных плазмид lp25 lp28-1 из Borrelia burgdorferi на протяжении инфекционного цикла

Infect Immun

2004

72

5938

46

Ультраструктурная характеристика стадий приготовления сферопластов Borrelia burgdorferi

J Microbiol Methods

1995

23

219

28

Формирование культивирования Borrelia burgdorferi L-формы сферопластов

Инфекция

1996

24

218

26

Изменения морфологии синтеза белка, вызванные сывороточным голоданием Borrelia burgdorferi

Microbiology

2000

146

119

27

Экспресс-метод получения кистозных форм Borrelia burgdorferi, их превращение в подвижные спирохеты

APMIS

1998

106

1131

41

Исследование in vitro чувствительности мобильных кистозных форм Borrelia burgdorferi к метронидазолу

APMIS

1999

107

566

76

Влияние пенициллина, цефтриаксона, доксициклина на морфологию Borrelia burgdorferi

Противомикробные агенты Chemother

1995

39

1127

33

Кальпротектин нейтрофилов человека снижает чувствительность Borrelia burgdorferi к пенициллину

Infect Immun

2006

74

2468

72

Устойчивость к эритромицину у Borrelia burgdorferi

Противомикробные агенты Chemother

2002

46

3637

40

мутации parC у устойчивых к фторхинолонам Borrelia burgdorferi

Противомикробные агенты Chemother

2005

49

4354

7

Мутации, придающие устойчивость к аминогликозиду спектиномицину у Borrelia burgdorferi

Противомикробные агенты Chemother

2006

50

445

52

Borrelia burgdorferi , протеазы хозяина, гематоэнцефалический барьер

Infect Immun

2005

73

1014

22

Внутриклеточная локализация Borrelia burgdorferi в эндотелиальных клетках человека

Infect Immun

1991

59

671

8

Инвазия фибробластов кожи человека спирохетами болезни Лайма, Borrelia burgdorferi

J Infect Dis

1993

167

1074

81

Внутриклеточная персистенция Borrelia burgdorferi в синовиальных клетках человека

Rheumatol Int

1996

16

125

30

Спиральный фагоцитоз Borrelia burgdorferi первичными макрофагами человека контролируется CDC42Hs Rac1 включает рекрутирование комплекса белка Arp2 / 3 синдрома Вискотта-Олдрича

Infect Immun

2001

69

1739

46

Фибробласты защищают спирохеты болезни Лайма, Borrelia burgdorferi, от цефтриаксона in vitro

J Infect Dis

1992

166

440

4

Эукариотические клетки защищают Borrelia burgdorferi от действия пенициллина цефтриаксона, но не от действия доксициклина эритромицина

Антимикробные агенты Chemother

1996

40

1552

4

Инвазия нейрональных глиальных клеток человека инфекционным штаммом Borrelia burgdorferi

Microbes Infect

2006

8

2832

40

Почему хронический боррелиоз Лайма является хроническим?

Clin Infect Dis

1997

25

Дополнение 1

S64

70

Стратегии выживания Borrelia burgdorferi , этиологического агента болезни Лайма

Microbes Infect

2004

6

312

8

Гемолитическая активность Borrelia burgdorferi

Infect Immun

1992

60

3224

30

Внеклеточная секреция Borrelia burgdorferi Oms28 порина Bgp, гликозаминогликан-связывающего белка

Infect Immun

2004

72

6279

86

Определение кворума спирохетами болезни Лайма

Microbes Infect

2003

5

991

7

Синтез аутоиндуктора 2 спирохетами болезни Лайма, Borrelia burgdorferi

J Bacteriol

2005

187

3079

87

Функциональность Borrelia burgdorferi LuxS: спирохета, вызывающая болезнь Лайма, отвечает на феромонный аутоиндуктор-2, отсутствует полный цикл активированного метила

Int J Med Microbiol

2006

296

Suppl 40

92

102

Иммунологические аспекты латентного периода при туберкулезе

Clin Immunol

2004

110

2

12

Семейство аутокринных факторов роста в Mycobacterium tuberculosis

Mol Microbiol

2002

46

623

35

Роль аггреканазы 1 в Лайм-артрите

Arthritis Rheum

2006

54

3319

29

Работа 45 лабораторий, участвующих в программе проверки квалификации по серологии болезни Лайма

JAMA

1992

268

891

5

Роль серологии в диагностике болезни Лайма

JAMA

1999

282

62

6

Лайм-боррелиоз в Швеции — диагностическая эффективность пяти коммерческих серологических наборов Borrelia с использованием сывороток четко определенных групп пациентов

APMIS

2004

112

74

8

Серодиагностика боррелиоза Лайма методом вестерн-иммуноблота: реактивность различных значимых антител против Borrelia burgdorferi

J Clin Microbiol

1992

30

370

6

Персистенция сывороточных антител к Borrelia burgdorferi у пациентов, леченных от болезни Лайма

Clin Infect Dis

1992

15

788

93

Критерии интерпретации иммуноблоттинга для серодиагностики ранней болезни Лайма

J Clin Microbiol

1995

33

419

27

Новые лабораторные рекомендации по серологической диагностике болезни Лайма: оценка протокола двух тестов

J Clin Microbiol

1996

34

2343

50

Оценка двухтестового серодиагностического метода ранней болезни Лайма в клинической практике

J Infect Dis

1999

179

931

8

Рекомендация о включении OspA OspB в новые критерии иммуноблоттинга для серодиагностики болезни Лайма

J Clin Microbiol

1996

34

1353

4

Молекулярная диагностика болезни Лайма: обзорный метаанализ

Mol Diagn

2001

6

1

11

Последние достижения в диагностике болезни Лайма

Expert Rev Mol Diagn

2001

1

413

27

Диагностика боррелиоза Лайма

Clin Microbiol Rev

2005

18

484

509

Диагностика болезни Лайма

Am Fam Physician

2005

72

297

304

Выживаемость Borrelia burgdorferi у леченных антибиотиками пациентов с боррелиозом Лайма

Инфекция

1989

17

355

9

Болезнь Лайма: мифы реальность

New York Times. 9 июня

2006

Судьба Borrelia burgdorferi, возбудителя болезни Лайма, в макрофагах мыши: разрушение, выживание, восстановление

J Immunol

1993

150

909

15

Обнаружение аттенуированных неинфекционных спирохет у мышей, инфицированных Borrelia burgdorferi , после лечения антибиотиками

J Infect Dis

2002

186

1430

7

Персистенция Borrelia burgdorferi у экспериментально инфицированных собак после лечения антибиотиками

J Clin Microbiol

1997

35

111

6

Количественное определение организмов Borrelia burgdorferi на основе ПЦР в тканях собак в течение 500-дневного периода после инфицирования

J Clin Microbiol

2000

38

2191

9

Локализация Borrelia burgdorferi в других органах нервной системы у нечеловеческих приматов, модель болезни Лайма

Lab Invest

2000

80

1043

54

Инфекция центральной периферической нервной системы, иммунитет, воспаление в NHP-модели боррелиоза Лайма

Ann Neurol

2001

50

330

8

Повышенная экспрессия хемоаттрактанта В-лимфоцитов, но не провоспалительных цитокинов, в мышечной ткани при хроническом боррелиозе Лайма резус

Цитокин

2002

19

297

307

Поражение сердца у приматов, кроме человека, инфицированных спирохетами болезни Лайма Borrelia burgdorferi

Lab Invest

2004

84

1439

50

Экспрессия генов erp Borrelia burgdorferi при инфицировании нечеловеческих приматов

Microb Pathog

2005

39

27

33

Обнаружение ДНК Borrelia burgdorferi с помощью полимеразной цепной реакции в синовиальной жидкости при артрите Лайма

N Engl J Med

1994

330

229

34

Обнаружение ДНК Borrelia burgdorferi с помощью полимеразной цепной реакции в спинномозговой жидкости у пациентов с нейроборрелиозом Лайма

J Infect Dis

1996

174

623

7

Серонегативный хронический рецидивирующий нейроборрелиоз

Eur Neurol

1995

35

113

7

Молекулярное обнаружение персистирующей Borrelia burgdorferi у мужчины с дерматомиозитом

Clin Exp Rheumatol

1992

10

387

90

Пятилетнее катамнестическое исследование пациентов с нейроборрелиозом

Scand J Infect Dis

2002

34

421

5

Опорно-двигательные неврологические исходы у пациентов с ранее леченной болезнью Лайма

Ann Intern Med

1999

131

919

26

Серологическое клиническое наблюдение пациентов с нейроборрелиозом

Неврология

1998

51

1489

91

Отдаленные результаты у пациентов с Лайм-артритом после лечения цефтриаксоном

Инфекция

1996

24

98

102

Долгосрочные клинические исходы болезни Лайма. Популяционное ретроспективное когортное исследование

Ann Intern Med

1994

121

560

7

Болезнь Лайма: инфекционный постинфекционный синдром

J Rheumatol

1994

21

454

61

Рандомизированное сравнение цефтриаксона цефотаксима при нейроборрелиозе Лайма

J Infect Dis

1991

163

311

8

Хронические неврологические проявления болезни Лайма

N Engl J Med

1990

323

1438

44

Выделение типирования с помощью полимеразной цепной реакции Borrelia afzelii из поражения кожи у серонегативного пациента с генерализованным язвенным буллезным лишаем sclerosus et atrophicus

Br J Dermatol

2001

144

387

92

Borrelia burgdorferi , обнаруженная с помощью ПЦР посевов при клиническом рецидиве диссеминированного боррелиоза Лайма

Ann Med

1999

31

225

32

Borrelia burgdorferi ДНК в моче пролеченных пациентов с симптомами хронической болезни Лайма: ПЦР-исследование 97 случаев

Инфекция

1996

24

347

53

Обнаружение Borrelia burgdorferi с помощью полимеразной цепной реакции в синовиальной мембране, но не в синовиальной жидкости у пациентов с персистирующим артритом Лайма после антибактериальной терапии

Ann Rheum Dis

1998

57

118

21

Хронический септический артрит, вызванный Borrelia burgdorferi

Clin Orthop

1993

297

238

41

Первое выделение Borrelia burgdorferi из биопсии радужки

J Clin Neuroophthalmol

1993

13

155

61

Лайм-боррелиоз — обзор лечения четырех случаев на поздних стадиях

Acta Clin Belg

1998

53

178

83

Лайм-боррелиоз

Ланцет

1995

345

1436

7

Обнаружение ДНК Borrelia burgdorferi в мышцах пациентов с хронической миалгией, связанной с болезнью Лайма

Am J Med

1998

104

591

4

Тетрациклиновая терапия хронической болезни Лайма

Clin Infect Dis

1997

25

Дополнение 1

S52

6

Сравнение цефиксима для внутривенного введения цефтриаксона с последующим пероральным приемом амоксициллина при диссеминированном боррелиозе Лайма

Eur J Clin Microbiol Infect Dis

1998

17

715

9

Лечение позднего боррелиоза Лайма

J Infect

1994

29

255

61

Повторное лечение антибиотиками при хронической болезни Лайма

J Spiro Tick Dis

1999

6

94

101

Два контролируемых испытания лечения антибиотиками у пациентов со стойкими симптомами Болезнь Лайма в анамнезе

N Engl J Med

2001

345

85

92

Изучение лечения пост-болезни Лайма (STOP-LD): рандомизированное клиническое исследование с двойной маской

Neurology

2003

60

1923

30

Лечение пациентов со стойкими симптомами Болезнь Лайма в анамнезе

N Engl J Med

2001

345

1424

5

Возможность обобщения в двух клинических испытаниях болезни Лайма

Epidemiol Perspect Innov

2006

3

12

18

Предварительные результаты исследования лечения Лайма под контролем Колумбии

Выдержки из программы конференции Колумбийского университета / LDA, Лайм и другие клещевые болезни: новые клещевые заболевания (Филадельфия)

2005

Результаты испытаний лечения болезни Лайма

Выдержки из программы конференции Колумбийского университета / LDA, Лайм и другие клещевые болезни: новые клещевые болезни (Филадельфия)

2005

Болезнь Лайма: потенциальный полимикробный препарат инфекция

Новости ASM

2003

69

265

Коинфекция Borrelia burgdorferi возбудителем гранулоцитарного эрлихиоза человека изменяет иммунные ответы мышей, патогенную нагрузку, тяжесть артрита Лайма

Infect Immun

2001

69

3359

71

Коинфекция Borrelia burgdorferi , агент гранулоцитарного эрлихиоза человека, подавляет продукцию IL-2. IFN-гамма способствует ответу IL-4 у мышей C3H / HeJ

Parasite Immunol

2000

22

581

8

Повышенная тяжесть артрита у мышей, коинфицированных Borrelia burgdorferi Babesia microti

J Infect Dis

2002

186

428

31

Серологические доказательства одновременного возникновения бабезиоза при болезни Лайма

J Infect Dis

1985

152

473

7

Смертельный панкардит у пациента с сопутствующим бабезиозом с болезнью Лайма: проявление спирохет в миокарде

Ann Intern Med

1985

103

374

6

Одновременный гранулоцитарный эрлихиоз человека Лайм-боррелиоз

N Engl J Med

1997

337

27

30

Коинфекции с Borrelia burgdorferi возбудителем гранулоцитарного эрлихиоза человека

N Engl J Med

2001

345

150

1

Специфическая диагностика коинфекционных клещевых зоонозов: бабезиоз, гранулоцитарный эрлихиоз человека, болезнь Лайма

Clin Infect Dis

2002

34

1184

91

Клинические сероэпидемиологические характеристики коинфекции Babesia WA-1 у пациентов с болезнью Лайма в Калифорнии

J Invest Med

2003

51

Дополнение 1

S145

Сопутствующая инфекция центральной нервной системы, вызванная Borrelia burgdorferi Bartonella henselae: свидетельства нового комплекса клещевых болезней

Arch Neurol

2001

58

1357

63

Обнаружение Borrelia burgdorferi , Ehrlichia chafeensis , Anaplasma phagocytophilum в клещах (Acari: Ixodidae) из прибрежного района Калифорнии

J Med Entomol

, том

, 2003 г.

40

534

9

Сопутствующий бабезиоз с болезнью Лайма: доказательства увеличения продолжительности заболевания

JAMA

1996

275

1657

60

Поперечный миелит, вторичный по отношению к сопутствующему бабезиозу с болезнью Лайма

J Spinal Cord Med

2003

26

168

71

Стойкая паразитемия после острого бабезиоза

N Engl J Med

1998

339

160

5

Бабезиоз: стойкость перед лицом невзгод

Trends Parasitol

2003

19

51

5

Амплификация эрлихиальной ДНК собак через 34 месяца после заражения Ehrlichia canis

J Clin Microbiol

1998

36

73

6

Гранулоцитарный эрлихиоз человека в Висконсине, Миннесота: частая инфекция с потенциалом персистенции

J Infect Dis

1996

173

1027

30

Клиническое влияние стойкой бактериемии Bartonella у человека и животных

Ann N Y Acad Sci

2003

990

267

78

Распространенность Borrelia burgdorferi, Bartonella spp., Babesia microti, Anaplasma phagocytophila среди клещей Ixodes scapularis , собранных в Северном Нью-Джерси

J Clin Microbiol 2004

42

2799

801

Болезнь Лайма

Текущая терапия Конна

1997

Филадельфия

WB Saunders Company

140

3

Руководство по клинической диагностике болезни Лайма

Ann Intern Med

1998

129

422

3

Снижение субпопуляции лимфоцитов CD57 у пациентов с хронической болезнью Лайма

Immunol Lett

2001

76

43

48

Долгосрочное снижение субпопуляции лимфоцитов CD57 у пациента с хронической болезнью Лайма

Ann Agric Environ Med

2002

9

111

3

Нормализация субпопуляции естественных киллеров CD57, связанной с длительной антибактериальной терапией у пациентов с хронической болезнью Лайма

Clin Immunol

2002

103

S117

8

Функциональное нейропсихологическое исследование головного мозга при болезни Лайма

Clin Infect Dis

1997

25

Дополнение 1

S57

63

Исследование in vitro чувствительности мобильных кистозных форм Borrelia burgdorferi к тинидазолу

Int Microbiol

2004

7

139

42

Сравнение активности кетолидов, макролидов, азалида против спирохеты in vitro Borrelia burgdorferi

Противомикробные агенты Chemother

2004

48

344

7

Эффективность комбинированной терапии кларитромицин / цефдинир у пациентов с хронической болезнью Лайма

J Invest Med

2005

53

S156

Пробиотики в профилактике антибиотико-ассоциированной диареи: метаанализ

BMJ

2002

324

1361

6

Цитокины при боррелиозе Лайма: отсутствие ранних ответов TNF-alpha TGF-beta 1 связано с хроническим нейроборрелиозом

Immunology

2002

107

46

55

Borrelia -специфическая секреция IFN-гамма IL-4 в спинномозговой жидкости крови во время болезни Лайм-боррелиоза человека: связь с клиническим исходом

J Infect Dis

2004

189

1881

1891

Болезнь Лайма клинический спектр антибиотико-чувствительных хронических менингоэнцефаломиелитов

J Spiro Tick Dis

1997

4

61

73

Продолжительность антибактериальной терапии болезни Лайма

Ann Intern Med

2004

140

W6

Клиническая оценка, лечение, профилактика болезни Лайма, гранулоцитарного анаплазмоза человека, бабезиоза: рекомендации по клинической практике Американского общества инфекционистов

Clin Infect Dis

2006

43

1089

134

Доказательные рекомендации по ведению болезни Лайма

Expert Rev Anti Infect Ther

2004

2

1 Доп.

S1

13

Ведение туберкулеза в США

N Engl J Med

2001

345

189

200

Устойчивость к противомикробным препаратам при туберкулезе: международная перспектива

Expert Rev Anti Infect Ther

2006

4

759

66

Эффективность множественной лекарственной терапии при мультибациллярной лепре: долгосрочное наблюдение за 34 пациентами с мультибациллярной лепрой, получавших комбинированные лекарственные схемы до получения отрицательного результата мазка кожи

Lepr Rev

2003

74

141

7

Клиническое испытание кларитромицина при кожной (диссеминированной) инфекции, вызванной Mycobacterium chelonae

Ann Intern Med

1993

119

482

6

Корреляция между серологическими изменениями сывороточных концентраций доксициклина у пациентов с Coxiella burnetii эндокардитом

J Infect Dis

2003

188

1322

5

© 2007 Американское общество инфекционных болезней

Counterpoint: длительная терапия антибиотиками улучшает стойкие симптомы, связанные с болезнью Лайма | Клинические инфекционные болезни

Абстрактные

Справочная информация .Существуют разногласия относительно диагностики и лечения болезни Лайма. Пациентам со стойкими симптомами после стандартной (2–4-недельной) терапии антибиотиками по поводу этого клещевого заболевания было отказано в дальнейшем лечении антибиотиками в результате восприятия длительной инфекции спирохетами Лайма, Borrelia burgdorferi, и связанными с ними клещевыми патогенами. встречается редко или отсутствует.

Методы . Я изучаю патофизиологию инфекции B. burgdorferi и рецензируемую литературу по диагностическому тестированию болезни Лайма, стандартным результатам лечения и коинфекции клещевыми возбудителями, такими как Babesia, Anaplasma, Ehrlichia, и Bartonella видов.Я также изучаю неконтролируемые и контролируемые испытания длительной антибактериальной терапии у пациентов со стойкими симптомами болезни Лайма.

Результаты . Сложная «скрытая» патология B. burgdorferi позволяет спирохетам проникать в различные ткани, ускользать от иммунного ответа и вызывать длительную инфекцию. Коммерческие тесты на болезнь Лайма очень специфичны, но относительно нечувствительны, особенно на поздних стадиях болезни. Многочисленные исследования документально подтвердили неэффективность стандартной антибактериальной терапии у пациентов с болезнью Лайма.Предыдущие неконтролируемые исследования и недавние плацебо-контролируемые исследования предполагают, что длительная антибактериальная терапия (продолжительность <4 недель) может быть полезной для пациентов со стойкими симптомами болезни Лайма. Коинфекции, передаваемые клещами, могут увеличить тяжесть и продолжительность инфицирования B. burgdorferi .

Выводы . Длительная антибактериальная терапия может быть полезной и оправданной у пациентов со стойкими симптомами болезни Лайма и коинфекцией клещевых агентов.

Болезнь Лайма — спорное заболевание [1,2,3,4,5–6]. Классические признаки заболевания включают укус клеща с последующим появлением так называемой мигрирующей эритемы или сыпи типа «яблочко» и значительного отека суставов, типичного для артрита. К сожалению, не всегда присутствуют классические черты этого клещевого заболевания. Например, только 50–60% пациентов с болезнью Лайма вспоминают, что у них был укус клеща, и часто мигрирующая эритема, сыпь отсутствует или не имеет форму яблочка [5, 6].По данным департаментов здравоохранения США, типичная бычья сыпь встречается только у 35–60% пациентов с болезнью Лайма [7, 8]. Кроме того, явный артрит наблюдается только у 20–30% пациентов с болезнью Лайма [1, 2]. Таким образом, классические признаки заболевания могут отсутствовать, а диагноз легко упустить [1,2,3–4].

При отсутствии типичных признаков болезни Лайма у пациентов может развиться синдром с множеством неспецифических симптомов, поражающих различные системы органов, включая суставы, мышцы, нервы, мозг и сердце.Множество симптомов заставляет задуматься о том, является ли это «синдромом после болезни Лайма», плохо определенным субъектом, вызванным болезнью Лайма, или эти симптомы вызваны стойкой инфекцией спирохетами Лайма, Borrelia burgdorferi. Чтобы ответить на этот вопрос, мы должны сначала изучить патофизиологию болезни.

Патофизиология болезни Лайма

B. burgdorferi — интересная бактерия [9, 10]. Он имеет <1500 генных последовательностей, по крайней мере, 132 функционирующих гена.Напротив, Treponema pallidum, спирохетный агент сифилиса, имеет только 22 функционирующих гена. Генетический состав B. burgdorferi весьма необычен. Он имеет линейную хромосому и 21 плазмиду, которые представляют собой внехромосомные цепи ДНК. Это в 3 раза больше плазмид, чем у любых других известных бактерий (, Chlamydia, , с 7 плазмидами). Считается, что плазмиды дают бактериям своего рода систему «быстрого реагирования», которая позволяет им очень быстро адаптироваться к изменениям в окружающей среде и сложной генетической структуре B.burgdorferi позволяет предположить, что это высокоадаптивный организм [9, 10].

Помимо своей сложной генетической структуры, B. burgdorferi участвует в так называемой «скрытой патологии», чтобы избежать иммунного ответа человека [11,12,13,14,15,16,17,18,19,20 , 21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45 , 46,47,48,49–50]. Патология скрытности включает 4 основных стратегии: подавление иммунитета; генетическая, фазовая и антигенная изменчивость; физическое уединение; и секретируемые факторы (таблица 1).Эти стратегии описаны ниже.

Таблица 1

Патология «невидимости» Borrelia burgdorferi.

Таблица 1

Патология «невидимости» Borrelia burgdorferi.

Иммуносупрессия

Во время укуса клеща и до передачи спирохеты Лайма слюна клеща, содержащая анальгетики, антикоагулянты и иммунодепрессанты, попадает в рану, позволяя спирохетам проникать через кожу и уклоняться от местного иммунного ответа [11,12–13]. B. burgdorferi также индуцирует иммуносупрессию путем ингибирования комплемента и индукции ингибирующих цитокинов, таких как IL-10. Кроме того, бактерия индуцирует толеризацию моноцитов и лимфоцитов и секвестрацию антител в иммунных комплексах — все механизмы уклонения от иммунного ответа [14,15,16,17,18-19].

Генетические, фазовые и антигенные вариации

B. burgdorferi участвует в генетических, фазовых и антигенных вариациях, которые имеют общие черты с другими организмами [20,21,22–23].Например, переключение генов похоже на то, что наблюдается с трипаносомами, мутации и рекомбинация типичны для ВИЧ, вариабельная экспрессия антигена наблюдается у видов Neisseria , аутоиндукция спящих организмов происходит при микобактериальной инфекции, а связывание фибронектина происходит со стафилококками и стрептококками. инфекционное заболевание.

B. burgdorferi может переходить в состояние покоя с образованием кисты [24,25,26,27,28–29]. Хотя сохранение спирохет в форме кисты является спорным вопросом, недавно было показано, что нейтрофильный кальпротектин может вызывать состояние покоя в спирохете, позволяя ему сохраняться в ткани без репликации и обеспечивая средства, позволяющие избежать применения антибиотиков [30].

Хотя ранее считалось, что устойчивость к антибиотикам, связанная с генной мутацией, является редкостью при инфекции B. burgdorferi [31], недавние исследования продемонстрировали генные мутации в спирохете Лайма, которые придают in vitro устойчивость к различным антибиотикам [32, 33]. Клиническое значение этих генных мутаций в настоящее время неясно.

Физическая изоляция

Спирохеты Лайма используют физическую изоляцию во внутриклеточных участках как средство уклонения от иммунного ответа во множестве типов клеток, включая синовиальные клетки, эндотелиальные клетки, фибробласты, макрофаги, клетки Купфера и нейронные клетки [34,35,36,37,38 , 39,40,41,42–43].В культуре B. burgdorferi можно выращивать в фибробластах в течение <8 недель, что позволяет предположить, что организм может процветать в течение длительного периода времени в нужном месте и в нужных условиях.

Физическая изоляция внеклеточных участков, включая суставы, глаза и ЦНС, также может способствовать выживанию спирохет Лайма. Кроме того, B. burgdorferi участвует в механизмах «маскировки», связываясь с протеогликаном, коллагеном, плазминогеном, интегрином и фибронектином. Эти вещества могут маскировать бактерию и делать ее невидимой для иммунной системы [38,39,40,41–42].

Секретные факторы

Существует ряд факторов, которые секретируются либо самой B. burgdorferi , либо в ответ на инфекцию спирохетами [44,45,46,47,48,49,50–51]. В течение ряда лет было известно, что B. burgdorferi секретирует гемолизин, хотя его функция неизвестна [44]. Совсем недавно было показано, что спирохеты вырабатывают порин и адгезин 2, белки, которые позволяют бактериям прикрепляться к клеткам и пробивать клеточную стенку, чтобы проникнуть внутрь [45].

Еще недавно было обнаружено, что B. burgdorferi секретирует феромоны, включая AI-2, который также секретируется микобактериями [46,47,48,49-50]. Это первый случай, когда спирохеты секретируют аутоиндуктор, и это предполагает, что спирохеты Лайма участвуют в аутореанимации, как и другие спящие организмы, такие как туберкулезная палочка [46,47,48,49–50]. Кроме того, B. burgdorferi может индуцировать секрецию аггреканазы, фермента, повреждающего хрящи [51].Это может быть механизм, с помощью которого бактерия вызывает повреждение и воспаление суставов. Вооруженные этим оружием «патологии скрытности», спирохеты Лайма являются грозным инфекционным агентом.

Лабораторные испытания

Давайте кратко рассмотрим лабораторные исследования болезни Лайма. Основная проблема заключается в том, что современные коммерческие серологические тесты Лайма недостаточно чувствительны для диагностики, особенно на более поздних стадиях заболевания [52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63–64. ].Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) выступают за «двухуровневую» систему тестирования с использованием ELISA или иммунофлуоресцентного анализа в качестве скринингового теста с последующим вестерн-блоттингом для подтверждения положительного результата ELISA или иммунофлуоресцентного анализа. Однако CDC предупреждает, что двухуровневую систему следует использовать только для целей наблюдения, а не для диагностики, и причина этого предупреждения ясна: хотя двухуровневая система имеет очень высокую специфичность (99–100%). ), что позволяет избежать ложноположительных результатов, которые являются проклятием статистики эпиднадзора, он имеет относительно низкую чувствительность (50–75%), что ограничивает его использование в качестве диагностического теста для отдельных пациентов.

Другие проблемы с текущим тестированием на болезнь Лайма включают пропуск высокоспецифичных полос из коммерческого вестерн-блоттинга, половые различия в реактивности теста и ограничения молекулярного тестирования, и эти вопросы подробно обсуждались в других источниках [1, 56, 60,61 , 62–63]. Таким образом, диагностика болезни Лайма остается проблематичной: до половины пациентов испытывают неудачи при использовании нынешнего двухуровневого подхода к тестированию [52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62,63–64].

Лечение болезни Лайма

Исходя из этого, касающегося клинических диагностических проблем, сложной патофизиологии и трудностей тестирования, связанных с B.burgdorferi, , мы подошли к теме этой дискуссии, а именно к неэффективности лечения болезни Лайма. Документированная неудача лечения подтвержденной посевом инфекцией B. burgdorferi впервые была зарегистрирована <17 лет назад Preac-Mursic et al. [65], поэтому было удивительно увидеть цитату в New York Times двух членов комитета по руководящим принципам Американского общества инфекционных болезней (IDSA), в которых говорится, что «[нет] достоверных научных доказательств стойкости симптоматической Б.burgdorferi после лечения антибиотиками »[66]. Давайте рассмотрим «достоверные научные доказательства» устойчивости этой инфекции, взятые из статей, опубликованных за последние 17 лет.

Модели животных

Мы можем начать с животных моделей болезни Лайма [67,68,69,70,71,72,73,74–75]. Одно исследование на мышах показало, что «сохранение спирохет в макрофагах обеспечивает возможный патогенетический механизм хронической или рецидивирующей болезни Лайма» [67, с.909]. В другом исследовании «через девять месяцев после лечения низкие уровни ДНК спирохет можно было обнаружить с помощью ПЦР в реальном времени у подгруппы мышей, леченных антибиотиками» [68, с. 1430]. Таким образом, по крайней мере, в модели на мышах спирохеты могут сохраняться после соответствующего лечения.

Далее идет модель собаки — особенно убедительная модель, потому что Straubinger et al. [69] показали, что у собак, экспериментально зараженных B. burgdorferi от клещей, лечение высокими дозами амоксициллина или доксициклина в течение 30 дней уменьшало стойкую инфекцию, но не устраняло ее.Кроме того, когда собак наблюдали в течение 500-дневного периода после инфицирования (эквивалент 3–4 человеческих лет), ДНК B. burgdorferi было обнаружено на низких уровнях в нескольких образцах тканей, полученных от собак, несмотря на введение «адекватного »Лечение антибиотиками [70].

Наконец, в модели с использованием нашего ближайшего родственника, обезьяны-обезьяны-обезьяны-приматы, Пахнер и его коллеги [71,72,73,74-75] обнаружили, что неврологические и сердечные заболевания были связаны с персистирующей инфекцией у этих обезьян, а также цитокинами и экспрессия гена, относящаяся к персистирующему B.burgdorferi можно было выявить менее чем через 3 месяца после заражения. Таким образом, эти модели на животных предоставляют «достоверные научные доказательства» стойкой инфекции при болезни Лайма.

Исследования на людях

Обращаясь к исследованиям на людях, есть ряд сообщений, которые показывают стойкие симптомы болезни Лайма после краткосрочной антибактериальной терапии [76,77,78,79,80,81,82,83,84,85,86,87, 88,89,90,91,92,93,94,95–96]. Устойчивые симптомы отмечаются у 25–80% пациентов с болезнью Лайма после 2–4 недель антибиотикотерапии [76,77,78,79,80,81,82,83,84,85,86–87].Кроме того, инфекция, которая была определена как персистирующая на основании данных посева или ПЦР, была зарегистрирована у 40% пациентов после получения «адекватного» лечения антибиотиками, рекомендованного IDSA [88,89,90,91, 92,93,94,95–96]. Например, положительные результаты посева и ПЦР были обнаружены в образцах синовиальной оболочки и синовиальной жидкости, полученных от пациента через 7 лет после лечения [92], а положительный результат был зарегистрирован для посева образца биопсии радужной оболочки, полученного от пролеченного пациента [93] .Эти сообщения предполагают, что краткосрочная терапия антибиотиками может подавить спирохеты Лайма, но не уничтожить их.

В другом случае состояние больного ухудшилось, несмотря на получение повторных курсов лечения антибиотиками в течение 2-х лет. Она получила 12 месяцев внутривенного лечения антибиотиками, затем 11 месяцев пероральных антибиотиков, и ее состояние значительно улучшилось [95]. Таким образом, этот отчет свидетельствует о том, что более длительное лечение может быть полезным для некоторых пациентов с болезнью Лайма.В целом эти исследования предоставляют «достоверные научные доказательства» устойчивости инфекции B. burgdorferi после «адекватного» краткосрочного лечения антибиотиками у людей.

Это поднимает следующий вопрос: помогает ли более длительное лечение антибиотиками при стойкой болезни Лайма? Был проведен ряд неконтролируемых исследований, поддерживающих более длительное лечение стойких симптомов болезни [97,98,99–100]. В самое крупное исследование вошли 277 пациентов, получавших тетрациклин в течение 1–11 месяцев (средняя продолжительность — 4 месяца).Исследование показало, что после 2 месяцев терапии у 33% пациентов наблюдалось улучшение симптомов, но после 3 месяцев лечения у 61% пациентов симптомы уменьшились [97]. Таким образом, это исследование предполагает, что более длительное лечение может привести к улучшению симптомов болезни Лайма. Были и другие небольшие неконтролируемые испытания, показывающие, что более длительное лечение может иметь лучшие симптомы у пациентов с болезнью Лайма, в том числе одно испытание, которое показало, что пациенты, которым повторно вводили внутривенную терапию, имели наибольшее улучшение симптомов [98,99– 100].

В отличие от этих неконтролируемых испытаний, в 2 рандомизированных плацебо-контролируемых испытаниях изучалась возможность повторного лечения пациентов со стойкими симптомами болезни Лайма (таблица 2) [101, 102]. Krupp et al. [102] изучали внутривенное введение цефтриаксона в течение 1 месяца, тогда как Klempner et al. [101] изучали 1 месяц внутривенного введения цефтриаксона, а затем 2 месяца перорального доксициклина. Исследование Krupp показало снижение утомляемости при 30-дневном режиме лечения, тогда как исследование Klempner не показало улучшения качества жизни после повторного лечения в течение 90 дней.Основная проблема с этими исследованиями заключается в том, что они включали пациентов, у которых были симптомы в среднем 4–5 лет, а лечение 1-месячным внутривенным введением антибиотиков, с доксициклином в низких дозах или без него, было недостаточным для пациентов, которые были больны этим заболеванием. длинные [103, 104]. Таким образом, возможность обобщения результатов у этих тщательно отобранных пациентов с персистирующей болезнью Лайма сомнительна [104].

Таблица 2

Результаты плацебо-контролируемых испытаний лечения антибиотиками хронической болезни Лайма.

Таблица 2

Результаты плацебо-контролируемых испытаний лечения антибиотиками хронической болезни Лайма.

В отличие от этих исследований, 2 плацебо-контролируемых исследования были представлены в 2005 году на ежегодном собрании Колумбийской ассоциации болезней Лайма (таблица 2) [105, 106]. Одно исследование включало пероральный амоксициллин в течение 3 месяцев по сравнению с плацебо для ранее леченных пациентов, и повторное лечение было успешным для двух третей пациентов с наилучшим исходным качеством жизни. Во втором исследовании цефтриаксон вводили внутривенно в течение 10 недель пациентам со стойкими неврологическими симптомами болезни Лайма, и у этих пациентов наблюдалось значительное улучшение когнитивных функций при этом лечении.Мы с нетерпением ждем публикации этих двух плацебо-контролируемых испытаний, которые покажут, что более длительные курсы антибиотикотерапии полезны у пациентов с персистирующей болезнью Лайма.

Коинфекция клещевыми агентами

Помимо инфицирования B. burgdorferi, более часто выявляется клещевых коинфекций. Если пациент лечится от болезни Лайма и у него симптомы сохраняются или усиливаются, отсутствие улучшения может быть связано с наличием коинфекции Babesia, Anaplasma, Ehrlichia, или Bartonella [107,108,109,110,111,112,113,114,115,116,117,118,121,123,12].Коинфекция Babesia и Ehrlichia , как было показано, обостряет болезнь Лайма на моделях мышей [108,109–110], а также у людей [111,112,113,114,115,116,117–118]. Традиционно считается, что Babesia , Anaplasma , Ehrlichia и Bartonella вызывают острые молниеносные инфекции, но на самом деле эти патогены могут вызывать легкие инфекции, которые могут увеличивать тяжесть и продолжительность болезни Лайма [119,120,121,122,123,124–129] ].

Тревожное исследование, проведенное в Нью-Джерси, изучило распространенность коинфекций у клещей Ixodes , переносящих болезнь Лайма [126]. В этом исследовании распространенность инфекции B. burgdorferi составляла 33,6%, а распространенность инфекции Bartonella составляла 34,5%. Таким образом, видов Bartonella встречались у этих клещей чаще, чем спирохеты Лайма. Это наблюдение предвещает более серьезную проблему с инфекцией Bartonella , связанной с воздействием клещей в ближайшем будущем.

Подходы к лечению хронической болезни Лайма

Каков подход к пациенту со стойкими симптомами болезни Лайма [127,128,129,130,131,132,133,134,135,136,137,138,139–140]? Во-первых, следует повторить вестерн-блот Лайма и провести анализ коинфекции в лаборатории, имеющей опыт анализа на клещевые заболевания. В то же время следует исключить другие медицинские проблемы, которые могут вызвать стойкие симптомы. Должно быть выполнено измерение уровня естественных киллеров CD57, который является иммунологическим маркером, который можно использовать для мониторинга лечения хронической болезни Лайма [129,130–131].Если неврологические симптомы тяжелые, необходимо провести однофотонную эмиссионную компьютерную томографию головного мозга с ОФЭКТ, чтобы увидеть, сколько воспалений присутствует в головном мозге. Также может оказаться полезным нейропсихиатрическое обследование [132].

На основании этих результатов в первую очередь следует лечить коинфекцию, если таковая имеется, а затем применять пероральные или парентеральные антибиотики для лечения симптомов стойкой болезни Лайма. Антибактериальную терапию следует проводить поочередно и без ограничений в сочетании с пробиотиками, чтобы минимизировать побочные эффекты [133, 134, 135–136].Мониторинг клинических симптомов, уровней естественных клеток-киллеров CD57 и маркеров воспаления следует проводить в сочетании с лечением [137,138,139–140].

Этот подход отличается от рекомендаций действующих руководств IDSA, которые не распознают персистирующую инфекцию при хронической болезни Лайма [141]. Однако подход к лечению соответствует руководящим принципам Международного общества болезней Лайма и ассоциированных болезней, которые предписывают лечение хронической инфекции у пациентов с симптомами хронической болезни Лайма [142].Полезно напомнить, что B. burgdorferi имеет определенные патофизиологические особенности с микобактериальной инфекцией и другими хроническими инфекциями (таблица 1), что эти инфекции могут потребовать длительной антибактериальной терапии (6–36 месяцев) и что риски длительного лечение считается оправданным в таких ситуациях (таблица 3) [143,144,145,146–147]. На основании вышеизложенного, длительная антибактериальная терапия представляется полезной и оправданной при хронической болезни Лайма.

Таблица 3

Прецеденты длительной антибактериальной терапии.

Таблица 3

Прецеденты длительной антибактериальной терапии.

Таким образом, о болезни Лайма написано менее 18 000 научных статей. Некоторые из этих статей посвящены сложной патофизиологии B. burgdorferi, , тогда как другие подчеркивают клиническую неопределенность, связанную с клещевым заболеванием. Поскольку оптимальная терапия этого сложного заболевания все еще находится под вопросом, мы должны непредвзято относиться к лечению пациентов со стойкими симптомами Лайма и связанными с ним заболеваниями, передаваемыми клещами.

Благодарности

Эта статья посвящена памяти доктора Поля Лавуа и Билли Голдберга.

Благодарю докторов. Роберт Брансфилд, Дэвид Дорвард, Брайан Фэллон, Андреа Гайто, Джули Гербердинг, Ник Харрис, Уильям Харви, Барбара Джонсон, Пэт Джозеф, Энн Кьемтруп, Роберт Лейн, Кеннет Лигнер, Роберт Лулл, Алан Макдональд, Дэвид Марц, Дэниел Мур, Скотт Морроу , Стивену Филлипсу, Уолтеру Прену, Джеймсу Шаллеру, Вирджинии Шерр, Гарольду Смиту и Эдварду Уингеру за полезное обсуждение.Я также благодарю Пэта Смита из Ассоциации болезни Лайма; Барб Барсоккини, Лоррейн Джонсон, Пегги Леонард, Ли Лулл, Филлис Мервин и Джинджер Савели из Калифорнийской ассоциации болезни Лайма; и Карен Форшнер из Фонда болезни Лайма за постоянную поддержку.

Возможный конфликт интересов . R.B.S. является консультантом QMedRX.

Список литературы

Болезнь Лайма: точка / контрапункт

Expert Rev Anti Infect Ther

2005

3

155

65

Лечение болезни Лайма: судебно-медицинская оценка

Expert Rev Anti Infect Ther

2004

2

533

57

«Болезнь Лайма»: древний двигатель нераспознанной пандемии боррелиоза?

Med Hypotheses

2003

60

742

59

Противоречие с болезнью Лайма: неправильное использование языка

Ann Intern Med

2002

137

775

7

Болезнь Лайма без мигрирующей эритемы: повод для беспокойства?

Am J Med

2003

115

72

Мигрирующая эритема

Med Clin North Am

2002

86

239

60

Занижение сведений о болезни Лайма врачами Коннектикута, 1992

J Public Health Manag Pract

1996

2

61

5

Схемы лечения диагноза болезни Лайма семейными врачами в юго-восточном штате

J Community Health

2002

27

395

402

Borrelia burgdorferi Treponema pallidum: сравнение функциональной геномики, адаптации к окружающей среде, патогенных механизмов

J Clin Invest

2001

107

651

6

Бактериальный геном в движении: двенадцать линейных девяти кольцевых внехромосомных ДНК в инфекционном изоляте спирохеты болезни Лайма Borrelia burgdorferi

Mol Microbiol

2000

35

490

516

Модуляция иммунитета хозяина кроветворными членистоногими

Ann Trop Med Parasitol

2001

95

755

71

Экстракт слюнной железы клеща Ixodes ricinus подавляет секрецию ИЛ-10 Экспрессию CD69 стимулированными митогеном мышиными спленоцитами вызывает гипореактивность В-лимфоцитов

Parasite Immunol

2003

25

27

37

Возбудитель болезни Лайма использует белок клеща для заражения млекопитающего-хозяина

Nature

2005

436

573

7

Основа стойких бактериальных инфекций

Trends Microbiol

2003

11

80

6

Иммунный механизм уклонения от спирохетальной персистенции при боррелиозе Лайма

J Exp Med

2002

195

415

22

Уклонение от комплемента спирохетами болезни Лайма Borrelia burgdorferi , выращенная в совместных культурах тканей хозяина: роль фибронектина в устойчивости к комплементу

Experientia

1996

52

364

72

Устойчивость к комплементу Borrelia burgdorferi коррелирует с экспрессией BbCRASP-1, нового линейного кодируемого плазмидой поверхностного белка, который взаимодействует с человеческим фактором H. FHL-1 не связан с белками Erp

J Biol Chem

2004

279

2421

9

bdrF2 спирохет болезни Лайма коэкспрессируется с серией цитоплазматических белков, специфически продуцируемых во время ранней инфекции

J Bacteriol

2005

187

175

84

Защитная ниша для Borrelia burgdorferi от гуморального иммунитета

Am J Pathol

2004

165

977

85

Borrelia burgdorferi изменяет свою поверхностную антигенную экспрессию в ответ на иммунные ответы хозяина

Infect Immun

2004

72

5759

67

Генетический обменный перенос плазмиды в Borrelia burgdorferi sensu stricto, выявленный путем трехстороннего сравнения геномов, мультилокусное типирование последовательностей

Proc Natl Acad Sci U S. A

2004

101

14150

5

Полногеномный транспозонный мутагенез Borrelia burgdorferi для идентификации фенотипических мутантов

Appl Environ Microbiol

2004

70

5973

9

Экспериментальная оценка роли линейных плазмид lp25 lp28-1 из Borrelia burgdorferi на протяжении инфекционного цикла

Infect Immun

2004

72

5938

46

Ультраструктурная характеристика стадий приготовления сферопластов Borrelia burgdorferi

J Microbiol Methods

1995

23

219

28

Формирование культивирования Borrelia burgdorferi L-формы сферопластов

Инфекция

1996

24

218

26

Изменения морфологии синтеза белка, вызванные сывороточным голоданием Borrelia burgdorferi

Microbiology

2000

146

119

27

Экспресс-метод получения кистозных форм Borrelia burgdorferi, их превращение в подвижные спирохеты

APMIS

1998

106

1131

41

Исследование in vitro чувствительности мобильных кистозных форм Borrelia burgdorferi к метронидазолу

APMIS

1999

107

566

76

Влияние пенициллина, цефтриаксона, доксициклина на морфологию Borrelia burgdorferi

Противомикробные агенты Chemother

1995

39

1127

33

Кальпротектин нейтрофилов человека снижает чувствительность Borrelia burgdorferi к пенициллину

Infect Immun

2006

74

2468

72

Устойчивость к эритромицину у Borrelia burgdorferi

Противомикробные агенты Chemother

2002

46

3637

40

мутации parC у устойчивых к фторхинолонам Borrelia burgdorferi

Противомикробные агенты Chemother

2005

49

4354

7

Мутации, придающие устойчивость к аминогликозиду спектиномицину у Borrelia burgdorferi

Противомикробные агенты Chemother

2006

50

445

52

Borrelia burgdorferi , протеазы хозяина, гематоэнцефалический барьер

Infect Immun

2005

73

1014

22

Внутриклеточная локализация Borrelia burgdorferi в эндотелиальных клетках человека

Infect Immun

1991

59

671

8

Инвазия фибробластов кожи человека спирохетами болезни Лайма, Borrelia burgdorferi

J Infect Dis

1993

167

1074

81

Внутриклеточная персистенция Borrelia burgdorferi в синовиальных клетках человека

Rheumatol Int

1996

16

125

30

Спиральный фагоцитоз Borrelia burgdorferi первичными макрофагами человека контролируется CDC42Hs Rac1 включает рекрутирование комплекса белка Arp2 / 3 синдрома Вискотта-Олдрича

Infect Immun

2001

69

1739

46

Фибробласты защищают спирохеты болезни Лайма, Borrelia burgdorferi, от цефтриаксона in vitro

J Infect Dis

1992

166

440

4

Эукариотические клетки защищают Borrelia burgdorferi от действия пенициллина цефтриаксона, но не от действия доксициклина эритромицина

Антимикробные агенты Chemother

1996

40

1552

4

Инвазия нейрональных глиальных клеток человека инфекционным штаммом Borrelia burgdorferi

Microbes Infect

2006

8

2832

40

Почему хронический боррелиоз Лайма является хроническим?

Clin Infect Dis

1997

25

Дополнение 1

S64

70

Стратегии выживания Borrelia burgdorferi , этиологического агента болезни Лайма

Microbes Infect

2004

6

312

8

Гемолитическая активность Borrelia burgdorferi

Infect Immun

1992

60

3224

30

Внеклеточная секреция Borrelia burgdorferi Oms28 порина Bgp, гликозаминогликан-связывающего белка

Infect Immun

2004

72

6279

86

Определение кворума спирохетами болезни Лайма

Microbes Infect

2003

5

991

7

Синтез аутоиндуктора 2 спирохетами болезни Лайма, Borrelia burgdorferi

J Bacteriol

2005

187

3079

87

Функциональность Borrelia burgdorferi LuxS: спирохета, вызывающая болезнь Лайма, отвечает на феромонный аутоиндуктор-2, отсутствует полный цикл активированного метила

Int J Med Microbiol

2006

296

Suppl 40

92

102

Иммунологические аспекты латентного периода при туберкулезе

Clin Immunol

2004

110

2

12

Семейство аутокринных факторов роста в Mycobacterium tuberculosis

Mol Microbiol

2002

46

623

35

Роль аггреканазы 1 в Лайм-артрите

Arthritis Rheum

2006

54

3319

29

Работа 45 лабораторий, участвующих в программе проверки квалификации по серологии болезни Лайма

JAMA

1992

268

891

5

Роль серологии в диагностике болезни Лайма

JAMA

1999

282

62

6

Лайм-боррелиоз в Швеции — диагностическая эффективность пяти коммерческих серологических наборов Borrelia с использованием сывороток четко определенных групп пациентов

APMIS

2004

112

74

8

Серодиагностика боррелиоза Лайма методом вестерн-иммуноблота: реактивность различных значимых антител против Borrelia burgdorferi

J Clin Microbiol

1992

30

370

6

Персистенция сывороточных антител к Borrelia burgdorferi у пациентов, леченных от болезни Лайма

Clin Infect Dis

1992

15

788

93

Критерии интерпретации иммуноблоттинга для серодиагностики ранней болезни Лайма

J Clin Microbiol

1995

33

419

27

Новые лабораторные рекомендации по серологической диагностике болезни Лайма: оценка протокола двух тестов

J Clin Microbiol

1996

34

2343

50

Оценка двухтестового серодиагностического метода ранней болезни Лайма в клинической практике

J Infect Dis

1999

179

931

8

Рекомендация о включении OspA OspB в новые критерии иммуноблоттинга для серодиагностики болезни Лайма

J Clin Microbiol

1996

34

1353

4

Молекулярная диагностика болезни Лайма: обзорный метаанализ

Mol Diagn

2001

6

1

11

Последние достижения в диагностике болезни Лайма

Expert Rev Mol Diagn

2001

1

413

27

Диагностика боррелиоза Лайма

Clin Microbiol Rev

2005

18

484

509

Диагностика болезни Лайма

Am Fam Physician

2005

72

297

304

Выживаемость Borrelia burgdorferi у леченных антибиотиками пациентов с боррелиозом Лайма

Инфекция

1989

17

355

9

Болезнь Лайма: мифы реальность

New York Times. 9 июня

2006

Судьба Borrelia burgdorferi, возбудителя болезни Лайма, в макрофагах мыши: разрушение, выживание, восстановление

J Immunol

1993

150

909

15

Обнаружение аттенуированных неинфекционных спирохет у мышей, инфицированных Borrelia burgdorferi , после лечения антибиотиками

J Infect Dis

2002

186

1430

7

Персистенция Borrelia burgdorferi у экспериментально инфицированных собак после лечения антибиотиками

J Clin Microbiol

1997

35

111

6

Количественное определение организмов Borrelia burgdorferi на основе ПЦР в тканях собак в течение 500-дневного периода после инфицирования

J Clin Microbiol

2000

38

2191

9

Локализация Borrelia burgdorferi в других органах нервной системы у нечеловеческих приматов, модель болезни Лайма

Lab Invest

2000

80

1043

54

Инфекция центральной периферической нервной системы, иммунитет, воспаление в NHP-модели боррелиоза Лайма

Ann Neurol

2001

50

330

8

Повышенная экспрессия хемоаттрактанта В-лимфоцитов, но не провоспалительных цитокинов, в мышечной ткани при хроническом боррелиозе Лайма резус

Цитокин

2002

19

297

307

Поражение сердца у приматов, кроме человека, инфицированных спирохетами болезни Лайма Borrelia burgdorferi

Lab Invest

2004

84

1439

50

Экспрессия генов erp Borrelia burgdorferi при инфицировании нечеловеческих приматов

Microb Pathog

2005

39

27

33

Обнаружение ДНК Borrelia burgdorferi с помощью полимеразной цепной реакции в синовиальной жидкости при артрите Лайма

N Engl J Med

1994

330

229

34

Обнаружение ДНК Borrelia burgdorferi с помощью полимеразной цепной реакции в спинномозговой жидкости у пациентов с нейроборрелиозом Лайма

J Infect Dis

1996

174

623

7

Серонегативный хронический рецидивирующий нейроборрелиоз

Eur Neurol

1995

35

113

7

Молекулярное обнаружение персистирующей Borrelia burgdorferi у мужчины с дерматомиозитом

Clin Exp Rheumatol

1992

10

387

90

Пятилетнее катамнестическое исследование пациентов с нейроборрелиозом

Scand J Infect Dis

2002

34

421

5

Опорно-двигательные неврологические исходы у пациентов с ранее леченной болезнью Лайма

Ann Intern Med

1999

131

919

26

Серологическое клиническое наблюдение пациентов с нейроборрелиозом

Неврология

1998

51

1489

91

Отдаленные результаты у пациентов с Лайм-артритом после лечения цефтриаксоном

Инфекция

1996

24

98

102

Долгосрочные клинические исходы болезни Лайма. Популяционное ретроспективное когортное исследование

Ann Intern Med

1994

121

560

7

Болезнь Лайма: инфекционный постинфекционный синдром

J Rheumatol

1994

21

454

61

Рандомизированное сравнение цефтриаксона цефотаксима при нейроборрелиозе Лайма

J Infect Dis

1991

163

311

8

Хронические неврологические проявления болезни Лайма

N Engl J Med

1990

323

1438

44

Выделение типирования с помощью полимеразной цепной реакции Borrelia afzelii из поражения кожи у серонегативного пациента с генерализованным язвенным буллезным лишаем sclerosus et atrophicus

Br J Dermatol

2001

144

387

92

Borrelia burgdorferi , обнаруженная с помощью ПЦР посевов при клиническом рецидиве диссеминированного боррелиоза Лайма

Ann Med

1999

31

225

32

Borrelia burgdorferi ДНК в моче пролеченных пациентов с симптомами хронической болезни Лайма: ПЦР-исследование 97 случаев

Инфекция

1996

24

347

53

Обнаружение Borrelia burgdorferi с помощью полимеразной цепной реакции в синовиальной мембране, но не в синовиальной жидкости у пациентов с персистирующим артритом Лайма после антибактериальной терапии

Ann Rheum Dis

1998

57

118

21

Хронический септический артрит, вызванный Borrelia burgdorferi

Clin Orthop

1993

297

238

41

Первое выделение Borrelia burgdorferi из биопсии радужки

J Clin Neuroophthalmol

1993

13

155

61

Лайм-боррелиоз — обзор лечения четырех случаев на поздних стадиях

Acta Clin Belg

1998

53

178

83

Лайм-боррелиоз

Ланцет

1995

345

1436

7

Обнаружение ДНК Borrelia burgdorferi в мышцах пациентов с хронической миалгией, связанной с болезнью Лайма

Am J Med

1998

104

591

4

Тетрациклиновая терапия хронической болезни Лайма

Clin Infect Dis

1997

25

Дополнение 1

S52

6

Сравнение цефиксима для внутривенного введения цефтриаксона с последующим пероральным приемом амоксициллина при диссеминированном боррелиозе Лайма

Eur J Clin Microbiol Infect Dis

1998

17

715

9

Лечение позднего боррелиоза Лайма

J Infect

1994

29

255

61

Повторное лечение антибиотиками при хронической болезни Лайма

J Spiro Tick Dis

1999

6

94

101

Два контролируемых испытания лечения антибиотиками у пациентов со стойкими симптомами Болезнь Лайма в анамнезе

N Engl J Med

2001

345

85

92

Изучение лечения пост-болезни Лайма (STOP-LD): рандомизированное клиническое исследование с двойной маской

Neurology

2003

60

1923

30

Лечение пациентов со стойкими симптомами Болезнь Лайма в анамнезе

N Engl J Med

2001

345

1424

5

Возможность обобщения в двух клинических испытаниях болезни Лайма

Epidemiol Perspect Innov

2006

3

12

18

Предварительные результаты исследования лечения Лайма под контролем Колумбии

Выдержки из программы конференции Колумбийского университета / LDA, Лайм и другие клещевые болезни: новые клещевые заболевания (Филадельфия)

2005

Результаты испытаний лечения болезни Лайма

Выдержки из программы конференции Колумбийского университета / LDA, Лайм и другие клещевые болезни: новые клещевые болезни (Филадельфия)

2005

Болезнь Лайма: потенциальный полимикробный препарат инфекция

Новости ASM

2003

69

265

Коинфекция Borrelia burgdorferi возбудителем гранулоцитарного эрлихиоза человека изменяет иммунные ответы мышей, патогенную нагрузку, тяжесть артрита Лайма

Infect Immun

2001

69

3359

71

Коинфекция Borrelia burgdorferi , агент гранулоцитарного эрлихиоза человека, подавляет продукцию IL-2. IFN-гамма способствует ответу IL-4 у мышей C3H / HeJ

Parasite Immunol

2000

22

581

8

Повышенная тяжесть артрита у мышей, коинфицированных Borrelia burgdorferi Babesia microti

J Infect Dis

2002

186

428

31

Серологические доказательства одновременного возникновения бабезиоза при болезни Лайма

J Infect Dis

1985

152

473

7

Смертельный панкардит у пациента с сопутствующим бабезиозом с болезнью Лайма: проявление спирохет в миокарде

Ann Intern Med

1985

103

374

6

Одновременный гранулоцитарный эрлихиоз человека Лайм-боррелиоз

N Engl J Med

1997

337

27

30

Коинфекции с Borrelia burgdorferi возбудителем гранулоцитарного эрлихиоза человека

N Engl J Med

2001

345

150

1

Специфическая диагностика коинфекционных клещевых зоонозов: бабезиоз, гранулоцитарный эрлихиоз человека, болезнь Лайма

Clin Infect Dis

2002

34

1184

91

Клинические сероэпидемиологические характеристики коинфекции Babesia WA-1 у пациентов с болезнью Лайма в Калифорнии

J Invest Med

2003

51

Дополнение 1

S145

Сопутствующая инфекция центральной нервной системы, вызванная Borrelia burgdorferi Bartonella henselae: свидетельства нового комплекса клещевых болезней

Arch Neurol

2001

58

1357

63

Обнаружение Borrelia burgdorferi , Ehrlichia chafeensis , Anaplasma phagocytophilum в клещах (Acari: Ixodidae) из прибрежного района Калифорнии

J Med Entomol

, том

, 2003 г.

40

534

9

Сопутствующий бабезиоз с болезнью Лайма: доказательства увеличения продолжительности заболевания

JAMA

1996

275

1657

60

Поперечный миелит, вторичный по отношению к сопутствующему бабезиозу с болезнью Лайма

J Spinal Cord Med

2003

26

168

71

Стойкая паразитемия после острого бабезиоза

N Engl J Med

1998

339

160

5

Бабезиоз: стойкость перед лицом невзгод

Trends Parasitol

2003

19

51

5

Амплификация эрлихиальной ДНК собак через 34 месяца после заражения Ehrlichia canis

J Clin Microbiol

1998

36

73

6

Гранулоцитарный эрлихиоз человека в Висконсине, Миннесота: частая инфекция с потенциалом персистенции

J Infect Dis

1996

173

1027

30

Клиническое влияние стойкой бактериемии Bartonella у человека и животных

Ann N Y Acad Sci

2003

990

267

78

Распространенность Borrelia burgdorferi, Bartonella spp., Babesia microti, Anaplasma phagocytophila среди клещей Ixodes scapularis , собранных в Северном Нью-Джерси

J Clin Microbiol 2004

42

2799

801

Болезнь Лайма

Текущая терапия Конна

1997

Филадельфия

WB Saunders Company

140

3

Руководство по клинической диагностике болезни Лайма

Ann Intern Med

1998

129

422

3

Снижение субпопуляции лимфоцитов CD57 у пациентов с хронической болезнью Лайма

Immunol Lett

2001

76

43

48

Долгосрочное снижение субпопуляции лимфоцитов CD57 у пациента с хронической болезнью Лайма

Ann Agric Environ Med

2002

9

111

3

Нормализация субпопуляции естественных киллеров CD57, связанной с длительной антибактериальной терапией у пациентов с хронической болезнью Лайма

Clin Immunol

2002

103

S117

8

Функциональное нейропсихологическое исследование головного мозга при болезни Лайма

Clin Infect Dis

1997

25

Дополнение 1

S57

63

Исследование in vitro чувствительности мобильных кистозных форм Borrelia burgdorferi к тинидазолу

Int Microbiol

2004

7

139

42

Сравнение активности кетолидов, макролидов, азалида против спирохеты in vitro Borrelia burgdorferi

Противомикробные агенты Chemother

2004

48

344

7

Эффективность комбинированной терапии кларитромицин / цефдинир у пациентов с хронической болезнью Лайма

J Invest Med

2005

53

S156

Пробиотики в профилактике антибиотико-ассоциированной диареи: метаанализ

BMJ

2002

324

1361

6

Цитокины при боррелиозе Лайма: отсутствие ранних ответов TNF-alpha TGF-beta 1 связано с хроническим нейроборрелиозом

Immunology

2002

107

46

55

Borrelia -специфическая секреция IFN-гамма IL-4 в спинномозговой жидкости крови во время болезни Лайм-боррелиоза человека: связь с клиническим исходом

J Infect Dis

2004

189

1881

1891

Болезнь Лайма клинический спектр антибиотико-чувствительных хронических менингоэнцефаломиелитов

J Spiro Tick Dis

1997

4

61

73

Продолжительность антибактериальной терапии болезни Лайма

Ann Intern Med

2004

140

W6

Клиническая оценка, лечение, профилактика болезни Лайма, гранулоцитарного анаплазмоза человека, бабезиоза: рекомендации по клинической практике Американского общества инфекционистов

Clin Infect Dis

2006

43

1089

134

Доказательные рекомендации по ведению болезни Лайма

Expert Rev Anti Infect Ther

2004

2

1 Доп.

S1

13

Ведение туберкулеза в США

N Engl J Med

2001

345

189

200

Устойчивость к противомикробным препаратам при туберкулезе: международная перспектива

Expert Rev Anti Infect Ther

2006

4

759

66

Эффективность множественной лекарственной терапии при мультибациллярной лепре: долгосрочное наблюдение за 34 пациентами с мультибациллярной лепрой, получавших комбинированные лекарственные схемы до получения отрицательного результата мазка кожи

Lepr Rev

2003

74

141

7

Клиническое испытание кларитромицина при кожной (диссеминированной) инфекции, вызванной Mycobacterium chelonae

Ann Intern Med

1993

119

482

6

Корреляция между серологическими изменениями сывороточных концентраций доксициклина у пациентов с Coxiella burnetii эндокардитом

J Infect Dis

2003

188

1322

5

© 2007 Американское общество инфекционных болезней

Counterpoint: длительная терапия антибиотиками улучшает стойкие симптомы, связанные с болезнью Лайма | Клинические инфекционные болезни

Абстрактные

Справочная информация .Существуют разногласия относительно диагностики и лечения болезни Лайма. Пациентам со стойкими симптомами после стандартной (2–4-недельной) терапии антибиотиками по поводу этого клещевого заболевания было отказано в дальнейшем лечении антибиотиками в результате восприятия длительной инфекции спирохетами Лайма, Borrelia burgdorferi, и связанными с ними клещевыми патогенами. встречается редко или отсутствует.

Методы . Я изучаю патофизиологию инфекции B. burgdorferi и рецензируемую литературу по диагностическому тестированию болезни Лайма, стандартным результатам лечения и коинфекции клещевыми возбудителями, такими как Babesia, Anaplasma, Ehrlichia, и Bartonella видов.Я также изучаю неконтролируемые и контролируемые испытания длительной антибактериальной терапии у пациентов со стойкими симптомами болезни Лайма.

Результаты . Сложная «скрытая» патология B. burgdorferi позволяет спирохетам проникать в различные ткани, ускользать от иммунного ответа и вызывать длительную инфекцию. Коммерческие тесты на болезнь Лайма очень специфичны, но относительно нечувствительны, особенно на поздних стадиях болезни. Многочисленные исследования документально подтвердили неэффективность стандартной антибактериальной терапии у пациентов с болезнью Лайма.Предыдущие неконтролируемые исследования и недавние плацебо-контролируемые исследования предполагают, что длительная антибактериальная терапия (продолжительность <4 недель) может быть полезной для пациентов со стойкими симптомами болезни Лайма. Коинфекции, передаваемые клещами, могут увеличить тяжесть и продолжительность инфицирования B. burgdorferi .

Выводы . Длительная антибактериальная терапия может быть полезной и оправданной у пациентов со стойкими симптомами болезни Лайма и коинфекцией клещевых агентов.

Болезнь Лайма — спорное заболевание [1,2,3,4,5–6]. Классические признаки заболевания включают укус клеща с последующим появлением так называемой мигрирующей эритемы или сыпи типа «яблочко» и значительного отека суставов, типичного для артрита. К сожалению, не всегда присутствуют классические черты этого клещевого заболевания. Например, только 50–60% пациентов с болезнью Лайма вспоминают, что у них был укус клеща, и часто мигрирующая эритема, сыпь отсутствует или не имеет форму яблочка [5, 6].По данным департаментов здравоохранения США, типичная бычья сыпь встречается только у 35–60% пациентов с болезнью Лайма [7, 8]. Кроме того, явный артрит наблюдается только у 20–30% пациентов с болезнью Лайма [1, 2]. Таким образом, классические признаки заболевания могут отсутствовать, а диагноз легко упустить [1,2,3–4].

При отсутствии типичных признаков болезни Лайма у пациентов может развиться синдром с множеством неспецифических симптомов, поражающих различные системы органов, включая суставы, мышцы, нервы, мозг и сердце.Множество симптомов заставляет задуматься о том, является ли это «синдромом после болезни Лайма», плохо определенным субъектом, вызванным болезнью Лайма, или эти симптомы вызваны стойкой инфекцией спирохетами Лайма, Borrelia burgdorferi. Чтобы ответить на этот вопрос, мы должны сначала изучить патофизиологию болезни.

Патофизиология болезни Лайма

B. burgdorferi — интересная бактерия [9, 10]. Он имеет <1500 генных последовательностей, по крайней мере, 132 функционирующих гена.Напротив, Treponema pallidum, спирохетный агент сифилиса, имеет только 22 функционирующих гена. Генетический состав B. burgdorferi весьма необычен. Он имеет линейную хромосому и 21 плазмиду, которые представляют собой внехромосомные цепи ДНК. Это в 3 раза больше плазмид, чем у любых других известных бактерий (, Chlamydia, , с 7 плазмидами). Считается, что плазмиды дают бактериям своего рода систему «быстрого реагирования», которая позволяет им очень быстро адаптироваться к изменениям в окружающей среде и сложной генетической структуре B.burgdorferi позволяет предположить, что это высокоадаптивный организм [9, 10].

Помимо своей сложной генетической структуры, B. burgdorferi участвует в так называемой «скрытой патологии», чтобы избежать иммунного ответа человека [11,12,13,14,15,16,17,18,19,20 , 21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45 , 46,47,48,49–50]. Патология скрытности включает 4 основных стратегии: подавление иммунитета; генетическая, фазовая и антигенная изменчивость; физическое уединение; и секретируемые факторы (таблица 1).Эти стратегии описаны ниже.

Таблица 1

Патология «невидимости» Borrelia burgdorferi.

Таблица 1

Патология «невидимости» Borrelia burgdorferi.

Иммуносупрессия

Во время укуса клеща и до передачи спирохеты Лайма слюна клеща, содержащая анальгетики, антикоагулянты и иммунодепрессанты, попадает в рану, позволяя спирохетам проникать через кожу и уклоняться от местного иммунного ответа [11,12–13]. B. burgdorferi также индуцирует иммуносупрессию путем ингибирования комплемента и индукции ингибирующих цитокинов, таких как IL-10. Кроме того, бактерия индуцирует толеризацию моноцитов и лимфоцитов и секвестрацию антител в иммунных комплексах — все механизмы уклонения от иммунного ответа [14,15,16,17,18-19].

Генетические, фазовые и антигенные вариации

B. burgdorferi участвует в генетических, фазовых и антигенных вариациях, которые имеют общие черты с другими организмами [20,21,22–23].Например, переключение генов похоже на то, что наблюдается с трипаносомами, мутации и рекомбинация типичны для ВИЧ, вариабельная экспрессия антигена наблюдается у видов Neisseria , аутоиндукция спящих организмов происходит при микобактериальной инфекции, а связывание фибронектина происходит со стафилококками и стрептококками. инфекционное заболевание.

B. burgdorferi может переходить в состояние покоя с образованием кисты [24,25,26,27,28–29]. Хотя сохранение спирохет в форме кисты является спорным вопросом, недавно было показано, что нейтрофильный кальпротектин может вызывать состояние покоя в спирохете, позволяя ему сохраняться в ткани без репликации и обеспечивая средства, позволяющие избежать применения антибиотиков [30].

Хотя ранее считалось, что устойчивость к антибиотикам, связанная с генной мутацией, является редкостью при инфекции B. burgdorferi [31], недавние исследования продемонстрировали генные мутации в спирохете Лайма, которые придают in vitro устойчивость к различным антибиотикам [32, 33]. Клиническое значение этих генных мутаций в настоящее время неясно.

Физическая изоляция

Спирохеты Лайма используют физическую изоляцию во внутриклеточных участках как средство уклонения от иммунного ответа во множестве типов клеток, включая синовиальные клетки, эндотелиальные клетки, фибробласты, макрофаги, клетки Купфера и нейронные клетки [34,35,36,37,38 , 39,40,41,42–43].В культуре B. burgdorferi можно выращивать в фибробластах в течение <8 недель, что позволяет предположить, что организм может процветать в течение длительного периода времени в нужном месте и в нужных условиях.

Физическая изоляция внеклеточных участков, включая суставы, глаза и ЦНС, также может способствовать выживанию спирохет Лайма. Кроме того, B. burgdorferi участвует в механизмах «маскировки», связываясь с протеогликаном, коллагеном, плазминогеном, интегрином и фибронектином. Эти вещества могут маскировать бактерию и делать ее невидимой для иммунной системы [38,39,40,41–42].

Секретные факторы

Существует ряд факторов, которые секретируются либо самой B. burgdorferi , либо в ответ на инфекцию спирохетами [44,45,46,47,48,49,50–51]. В течение ряда лет было известно, что B. burgdorferi секретирует гемолизин, хотя его функция неизвестна [44]. Совсем недавно было показано, что спирохеты вырабатывают порин и адгезин 2, белки, которые позволяют бактериям прикрепляться к клеткам и пробивать клеточную стенку, чтобы проникнуть внутрь [45].

Еще недавно было обнаружено, что B. burgdorferi секретирует феромоны, включая AI-2, который также секретируется микобактериями [46,47,48,49-50]. Это первый случай, когда спирохеты секретируют аутоиндуктор, и это предполагает, что спирохеты Лайма участвуют в аутореанимации, как и другие спящие организмы, такие как туберкулезная палочка [46,47,48,49–50]. Кроме того, B. burgdorferi может индуцировать секрецию аггреканазы, фермента, повреждающего хрящи [51].Это может быть механизм, с помощью которого бактерия вызывает повреждение и воспаление суставов. Вооруженные этим оружием «патологии скрытности», спирохеты Лайма являются грозным инфекционным агентом.

Лабораторные испытания

Давайте кратко рассмотрим лабораторные исследования болезни Лайма. Основная проблема заключается в том, что современные коммерческие серологические тесты Лайма недостаточно чувствительны для диагностики, особенно на более поздних стадиях заболевания [52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63–64. ].Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) выступают за «двухуровневую» систему тестирования с использованием ELISA или иммунофлуоресцентного анализа в качестве скринингового теста с последующим вестерн-блоттингом для подтверждения положительного результата ELISA или иммунофлуоресцентного анализа. Однако CDC предупреждает, что двухуровневую систему следует использовать только для целей наблюдения, а не для диагностики, и причина этого предупреждения ясна: хотя двухуровневая система имеет очень высокую специфичность (99–100%). ), что позволяет избежать ложноположительных результатов, которые являются проклятием статистики эпиднадзора, он имеет относительно низкую чувствительность (50–75%), что ограничивает его использование в качестве диагностического теста для отдельных пациентов.

Другие проблемы с текущим тестированием на болезнь Лайма включают пропуск высокоспецифичных полос из коммерческого вестерн-блоттинга, половые различия в реактивности теста и ограничения молекулярного тестирования, и эти вопросы подробно обсуждались в других источниках [1, 56, 60,61 , 62–63]. Таким образом, диагностика болезни Лайма остается проблематичной: до половины пациентов испытывают неудачи при использовании нынешнего двухуровневого подхода к тестированию [52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62,63–64].

Лечение болезни Лайма

Исходя из этого, касающегося клинических диагностических проблем, сложной патофизиологии и трудностей тестирования, связанных с B.burgdorferi, , мы подошли к теме этой дискуссии, а именно к неэффективности лечения болезни Лайма. Документированная неудача лечения подтвержденной посевом инфекцией B. burgdorferi впервые была зарегистрирована <17 лет назад Preac-Mursic et al. [65], поэтому было удивительно увидеть цитату в New York Times двух членов комитета по руководящим принципам Американского общества инфекционных болезней (IDSA), в которых говорится, что «[нет] достоверных научных доказательств стойкости симптоматической Б.burgdorferi после лечения антибиотиками »[66]. Давайте рассмотрим «достоверные научные доказательства» устойчивости этой инфекции, взятые из статей, опубликованных за последние 17 лет.

Модели животных

Мы можем начать с животных моделей болезни Лайма [67,68,69,70,71,72,73,74–75]. Одно исследование на мышах показало, что «сохранение спирохет в макрофагах обеспечивает возможный патогенетический механизм хронической или рецидивирующей болезни Лайма» [67, с.909]. В другом исследовании «через девять месяцев после лечения низкие уровни ДНК спирохет можно было обнаружить с помощью ПЦР в реальном времени у подгруппы мышей, леченных антибиотиками» [68, с. 1430]. Таким образом, по крайней мере, в модели на мышах спирохеты могут сохраняться после соответствующего лечения.

Далее идет модель собаки — особенно убедительная модель, потому что Straubinger et al. [69] показали, что у собак, экспериментально зараженных B. burgdorferi от клещей, лечение высокими дозами амоксициллина или доксициклина в течение 30 дней уменьшало стойкую инфекцию, но не устраняло ее.Кроме того, когда собак наблюдали в течение 500-дневного периода после инфицирования (эквивалент 3–4 человеческих лет), ДНК B. burgdorferi было обнаружено на низких уровнях в нескольких образцах тканей, полученных от собак, несмотря на введение «адекватного »Лечение антибиотиками [70].

Наконец, в модели с использованием нашего ближайшего родственника, обезьяны-обезьяны-обезьяны-приматы, Пахнер и его коллеги [71,72,73,74-75] обнаружили, что неврологические и сердечные заболевания были связаны с персистирующей инфекцией у этих обезьян, а также цитокинами и экспрессия гена, относящаяся к персистирующему B.burgdorferi можно было выявить менее чем через 3 месяца после заражения. Таким образом, эти модели на животных предоставляют «достоверные научные доказательства» стойкой инфекции при болезни Лайма.

Исследования на людях

Обращаясь к исследованиям на людях, есть ряд сообщений, которые показывают стойкие симптомы болезни Лайма после краткосрочной антибактериальной терапии [76,77,78,79,80,81,82,83,84,85,86,87, 88,89,90,91,92,93,94,95–96]. Устойчивые симптомы отмечаются у 25–80% пациентов с болезнью Лайма после 2–4 недель антибиотикотерапии [76,77,78,79,80,81,82,83,84,85,86–87].Кроме того, инфекция, которая была определена как персистирующая на основании данных посева или ПЦР, была зарегистрирована у 40% пациентов после получения «адекватного» лечения антибиотиками, рекомендованного IDSA [88,89,90,91, 92,93,94,95–96]. Например, положительные результаты посева и ПЦР были обнаружены в образцах синовиальной оболочки и синовиальной жидкости, полученных от пациента через 7 лет после лечения [92], а положительный результат был зарегистрирован для посева образца биопсии радужной оболочки, полученного от пролеченного пациента [93] .Эти сообщения предполагают, что краткосрочная терапия антибиотиками может подавить спирохеты Лайма, но не уничтожить их.

В другом случае состояние больного ухудшилось, несмотря на получение повторных курсов лечения антибиотиками в течение 2-х лет. Она получила 12 месяцев внутривенного лечения антибиотиками, затем 11 месяцев пероральных антибиотиков, и ее состояние значительно улучшилось [95]. Таким образом, этот отчет свидетельствует о том, что более длительное лечение может быть полезным для некоторых пациентов с болезнью Лайма.В целом эти исследования предоставляют «достоверные научные доказательства» устойчивости инфекции B. burgdorferi после «адекватного» краткосрочного лечения антибиотиками у людей.

Это поднимает следующий вопрос: помогает ли более длительное лечение антибиотиками при стойкой болезни Лайма? Был проведен ряд неконтролируемых исследований, поддерживающих более длительное лечение стойких симптомов болезни [97,98,99–100]. В самое крупное исследование вошли 277 пациентов, получавших тетрациклин в течение 1–11 месяцев (средняя продолжительность — 4 месяца).Исследование показало, что после 2 месяцев терапии у 33% пациентов наблюдалось улучшение симптомов, но после 3 месяцев лечения у 61% пациентов симптомы уменьшились [97]. Таким образом, это исследование предполагает, что более длительное лечение может привести к улучшению симптомов болезни Лайма. Были и другие небольшие неконтролируемые испытания, показывающие, что более длительное лечение может иметь лучшие симптомы у пациентов с болезнью Лайма, в том числе одно испытание, которое показало, что пациенты, которым повторно вводили внутривенную терапию, имели наибольшее улучшение симптомов [98,99– 100].

В отличие от этих неконтролируемых испытаний, в 2 рандомизированных плацебо-контролируемых испытаниях изучалась возможность повторного лечения пациентов со стойкими симптомами болезни Лайма (таблица 2) [101, 102]. Krupp et al. [102] изучали внутривенное введение цефтриаксона в течение 1 месяца, тогда как Klempner et al. [101] изучали 1 месяц внутривенного введения цефтриаксона, а затем 2 месяца перорального доксициклина. Исследование Krupp показало снижение утомляемости при 30-дневном режиме лечения, тогда как исследование Klempner не показало улучшения качества жизни после повторного лечения в течение 90 дней.Основная проблема с этими исследованиями заключается в том, что они включали пациентов, у которых были симптомы в среднем 4–5 лет, а лечение 1-месячным внутривенным введением антибиотиков, с доксициклином в низких дозах или без него, было недостаточным для пациентов, которые были больны этим заболеванием. длинные [103, 104]. Таким образом, возможность обобщения результатов у этих тщательно отобранных пациентов с персистирующей болезнью Лайма сомнительна [104].

Таблица 2

Результаты плацебо-контролируемых испытаний лечения антибиотиками хронической болезни Лайма.

Таблица 2

Результаты плацебо-контролируемых испытаний лечения антибиотиками хронической болезни Лайма.

В отличие от этих исследований, 2 плацебо-контролируемых исследования были представлены в 2005 году на ежегодном собрании Колумбийской ассоциации болезней Лайма (таблица 2) [105, 106]. Одно исследование включало пероральный амоксициллин в течение 3 месяцев по сравнению с плацебо для ранее леченных пациентов, и повторное лечение было успешным для двух третей пациентов с наилучшим исходным качеством жизни. Во втором исследовании цефтриаксон вводили внутривенно в течение 10 недель пациентам со стойкими неврологическими симптомами болезни Лайма, и у этих пациентов наблюдалось значительное улучшение когнитивных функций при этом лечении.Мы с нетерпением ждем публикации этих двух плацебо-контролируемых испытаний, которые покажут, что более длительные курсы антибиотикотерапии полезны у пациентов с персистирующей болезнью Лайма.

Коинфекция клещевыми агентами

Помимо инфицирования B. burgdorferi, более часто выявляется клещевых коинфекций. Если пациент лечится от болезни Лайма и у него симптомы сохраняются или усиливаются, отсутствие улучшения может быть связано с наличием коинфекции Babesia, Anaplasma, Ehrlichia, или Bartonella [107,108,109,110,111,112,113,114,115,116,117,118,121,123,12].Коинфекция Babesia и Ehrlichia , как было показано, обостряет болезнь Лайма на моделях мышей [108,109–110], а также у людей [111,112,113,114,115,116,117–118]. Традиционно считается, что Babesia , Anaplasma , Ehrlichia и Bartonella вызывают острые молниеносные инфекции, но на самом деле эти патогены могут вызывать легкие инфекции, которые могут увеличивать тяжесть и продолжительность болезни Лайма [119,120,121,122,123,124–129] ].

Тревожное исследование, проведенное в Нью-Джерси, изучило распространенность коинфекций у клещей Ixodes , переносящих болезнь Лайма [126]. В этом исследовании распространенность инфекции B. burgdorferi составляла 33,6%, а распространенность инфекции Bartonella составляла 34,5%. Таким образом, видов Bartonella встречались у этих клещей чаще, чем спирохеты Лайма. Это наблюдение предвещает более серьезную проблему с инфекцией Bartonella , связанной с воздействием клещей в ближайшем будущем.

Подходы к лечению хронической болезни Лайма

Каков подход к пациенту со стойкими симптомами болезни Лайма [127,128,129,130,131,132,133,134,135,136,137,138,139–140]? Во-первых, следует повторить вестерн-блот Лайма и провести анализ коинфекции в лаборатории, имеющей опыт анализа на клещевые заболевания. В то же время следует исключить другие медицинские проблемы, которые могут вызвать стойкие симптомы. Должно быть выполнено измерение уровня естественных киллеров CD57, который является иммунологическим маркером, который можно использовать для мониторинга лечения хронической болезни Лайма [129,130–131].Если неврологические симптомы тяжелые, необходимо провести однофотонную эмиссионную компьютерную томографию головного мозга с ОФЭКТ, чтобы увидеть, сколько воспалений присутствует в головном мозге. Также может оказаться полезным нейропсихиатрическое обследование [132].

На основании этих результатов в первую очередь следует лечить коинфекцию, если таковая имеется, а затем применять пероральные или парентеральные антибиотики для лечения симптомов стойкой болезни Лайма. Антибактериальную терапию следует проводить поочередно и без ограничений в сочетании с пробиотиками, чтобы минимизировать побочные эффекты [133, 134, 135–136].Мониторинг клинических симптомов, уровней естественных клеток-киллеров CD57 и маркеров воспаления следует проводить в сочетании с лечением [137,138,139–140].

Этот подход отличается от рекомендаций действующих руководств IDSA, которые не распознают персистирующую инфекцию при хронической болезни Лайма [141]. Однако подход к лечению соответствует руководящим принципам Международного общества болезней Лайма и ассоциированных болезней, которые предписывают лечение хронической инфекции у пациентов с симптомами хронической болезни Лайма [142].Полезно напомнить, что B. burgdorferi имеет определенные патофизиологические особенности с микобактериальной инфекцией и другими хроническими инфекциями (таблица 1), что эти инфекции могут потребовать длительной антибактериальной терапии (6–36 месяцев) и что риски длительного лечение считается оправданным в таких ситуациях (таблица 3) [143,144,145,146–147]. На основании вышеизложенного, длительная антибактериальная терапия представляется полезной и оправданной при хронической болезни Лайма.

Таблица 3

Прецеденты длительной антибактериальной терапии.

Таблица 3

Прецеденты длительной антибактериальной терапии.

Таким образом, о болезни Лайма написано менее 18 000 научных статей. Некоторые из этих статей посвящены сложной патофизиологии B. burgdorferi, , тогда как другие подчеркивают клиническую неопределенность, связанную с клещевым заболеванием. Поскольку оптимальная терапия этого сложного заболевания все еще находится под вопросом, мы должны непредвзято относиться к лечению пациентов со стойкими симптомами Лайма и связанными с ним заболеваниями, передаваемыми клещами.

Благодарности

Эта статья посвящена памяти доктора Поля Лавуа и Билли Голдберга.

Благодарю докторов. Роберт Брансфилд, Дэвид Дорвард, Брайан Фэллон, Андреа Гайто, Джули Гербердинг, Ник Харрис, Уильям Харви, Барбара Джонсон, Пэт Джозеф, Энн Кьемтруп, Роберт Лейн, Кеннет Лигнер, Роберт Лулл, Алан Макдональд, Дэвид Марц, Дэниел Мур, Скотт Морроу , Стивену Филлипсу, Уолтеру Прену, Джеймсу Шаллеру, Вирджинии Шерр, Гарольду Смиту и Эдварду Уингеру за полезное обсуждение.Я также благодарю Пэта Смита из Ассоциации болезни Лайма; Барб Барсоккини, Лоррейн Джонсон, Пегги Леонард, Ли Лулл, Филлис Мервин и Джинджер Савели из Калифорнийской ассоциации болезни Лайма; и Карен Форшнер из Фонда болезни Лайма за постоянную поддержку.

Возможный конфликт интересов . R.B.S. является консультантом QMedRX.

Список литературы

Болезнь Лайма: точка / контрапункт

Expert Rev Anti Infect Ther

2005

3

155

65

Лечение болезни Лайма: судебно-медицинская оценка

Expert Rev Anti Infect Ther

2004

2

533

57

«Болезнь Лайма»: древний двигатель нераспознанной пандемии боррелиоза?

Med Hypotheses

2003

60

742

59

Противоречие с болезнью Лайма: неправильное использование языка

Ann Intern Med

2002

137

775

7

Болезнь Лайма без мигрирующей эритемы: повод для беспокойства?

Am J Med

2003

115

72

Мигрирующая эритема

Med Clin North Am

2002

86

239

60

Занижение сведений о болезни Лайма врачами Коннектикута, 1992

J Public Health Manag Pract

1996

2

61

5

Схемы лечения диагноза болезни Лайма семейными врачами в юго-восточном штате

J Community Health

2002

27

395

402

Borrelia burgdorferi Treponema pallidum: сравнение функциональной геномики, адаптации к окружающей среде, патогенных механизмов

J Clin Invest

2001

107

651

6

Бактериальный геном в движении: двенадцать линейных девяти кольцевых внехромосомных ДНК в инфекционном изоляте спирохеты болезни Лайма Borrelia burgdorferi

Mol Microbiol

2000

35

490

516

Модуляция иммунитета хозяина кроветворными членистоногими

Ann Trop Med Parasitol

2001

95

755

71

Экстракт слюнной железы клеща Ixodes ricinus подавляет секрецию ИЛ-10 Экспрессию CD69 стимулированными митогеном мышиными спленоцитами вызывает гипореактивность В-лимфоцитов

Parasite Immunol

2003

25

27

37

Возбудитель болезни Лайма использует белок клеща для заражения млекопитающего-хозяина

Nature

2005

436

573

7

Основа стойких бактериальных инфекций

Trends Microbiol

2003

11

80

6

Иммунный механизм уклонения от спирохетальной персистенции при боррелиозе Лайма

J Exp Med

2002

195

415

22

Уклонение от комплемента спирохетами болезни Лайма Borrelia burgdorferi , выращенная в совместных культурах тканей хозяина: роль фибронектина в устойчивости к комплементу

Experientia

1996

52

364

72

Устойчивость к комплементу Borrelia burgdorferi коррелирует с экспрессией BbCRASP-1, нового линейного кодируемого плазмидой поверхностного белка, который взаимодействует с человеческим фактором H. FHL-1 не связан с белками Erp

J Biol Chem

2004

279

2421

9

bdrF2 спирохет болезни Лайма коэкспрессируется с серией цитоплазматических белков, специфически продуцируемых во время ранней инфекции

J Bacteriol

2005

187

175

84

Защитная ниша для Borrelia burgdorferi от гуморального иммунитета

Am J Pathol

2004

165

977

85

Borrelia burgdorferi изменяет свою поверхностную антигенную экспрессию в ответ на иммунные ответы хозяина

Infect Immun

2004

72

5759

67

Генетический обменный перенос плазмиды в Borrelia burgdorferi sensu stricto, выявленный путем трехстороннего сравнения геномов, мультилокусное типирование последовательностей

Proc Natl Acad Sci U S. A

2004

101

14150

5

Полногеномный транспозонный мутагенез Borrelia burgdorferi для идентификации фенотипических мутантов

Appl Environ Microbiol

2004

70

5973

9

Экспериментальная оценка роли линейных плазмид lp25 lp28-1 из Borrelia burgdorferi на протяжении инфекционного цикла

Infect Immun

2004

72

5938

46

Ультраструктурная характеристика стадий приготовления сферопластов Borrelia burgdorferi

J Microbiol Methods

1995

23

219

28

Формирование культивирования Borrelia burgdorferi L-формы сферопластов

Инфекция

1996

24

218

26

Изменения морфологии синтеза белка, вызванные сывороточным голоданием Borrelia burgdorferi

Microbiology

2000

146

119

27

Экспресс-метод получения кистозных форм Borrelia burgdorferi, их превращение в подвижные спирохеты

APMIS

1998

106

1131

41

Исследование in vitro чувствительности мобильных кистозных форм Borrelia burgdorferi к метронидазолу

APMIS

1999

107

566

76

Влияние пенициллина, цефтриаксона, доксициклина на морфологию Borrelia burgdorferi

Противомикробные агенты Chemother

1995

39

1127

33

Кальпротектин нейтрофилов человека снижает чувствительность Borrelia burgdorferi к пенициллину

Infect Immun

2006

74

2468

72

Устойчивость к эритромицину у Borrelia burgdorferi

Противомикробные агенты Chemother

2002

46

3637

40

мутации parC у устойчивых к фторхинолонам Borrelia burgdorferi

Противомикробные агенты Chemother

2005

49

4354

7

Мутации, придающие устойчивость к аминогликозиду спектиномицину у Borrelia burgdorferi

Противомикробные агенты Chemother

2006

50

445

52

Borrelia burgdorferi , протеазы хозяина, гематоэнцефалический барьер

Infect Immun

2005

73

1014

22

Внутриклеточная локализация Borrelia burgdorferi в эндотелиальных клетках человека

Infect Immun

1991

59

671

8

Инвазия фибробластов кожи человека спирохетами болезни Лайма, Borrelia burgdorferi

J Infect Dis

1993

167

1074

81

Внутриклеточная персистенция Borrelia burgdorferi в синовиальных клетках человека

Rheumatol Int

1996

16

125

30

Спиральный фагоцитоз Borrelia burgdorferi первичными макрофагами человека контролируется CDC42Hs Rac1 включает рекрутирование комплекса белка Arp2 / 3 синдрома Вискотта-Олдрича

Infect Immun

2001

69

1739

46

Фибробласты защищают спирохеты болезни Лайма, Borrelia burgdorferi, от цефтриаксона in vitro

J Infect Dis

1992

166

440

4

Эукариотические клетки защищают Borrelia burgdorferi от действия пенициллина цефтриаксона, но не от действия доксициклина эритромицина

Антимикробные агенты Chemother

1996

40

1552

4

Инвазия нейрональных глиальных клеток человека инфекционным штаммом Borrelia burgdorferi

Microbes Infect

2006

8

2832

40

Почему хронический боррелиоз Лайма является хроническим?

Clin Infect Dis

1997

25

Дополнение 1

S64

70

Стратегии выживания Borrelia burgdorferi , этиологического агента болезни Лайма

Microbes Infect

2004

6

312

8

Гемолитическая активность Borrelia burgdorferi

Infect Immun

1992

60

3224

30

Внеклеточная секреция Borrelia burgdorferi Oms28 порина Bgp, гликозаминогликан-связывающего белка

Infect Immun

2004

72

6279

86

Определение кворума спирохетами болезни Лайма

Microbes Infect

2003

5

991

7

Синтез аутоиндуктора 2 спирохетами болезни Лайма, Borrelia burgdorferi

J Bacteriol

2005

187

3079

87

Функциональность Borrelia burgdorferi LuxS: спирохета, вызывающая болезнь Лайма, отвечает на феромонный аутоиндуктор-2, отсутствует полный цикл активированного метила

Int J Med Microbiol

2006

296

Suppl 40

92

102

Иммунологические аспекты латентного периода при туберкулезе

Clin Immunol

2004

110

2

12

Семейство аутокринных факторов роста в Mycobacterium tuberculosis

Mol Microbiol

2002

46

623

35

Роль аггреканазы 1 в Лайм-артрите

Arthritis Rheum

2006

54

3319

29

Работа 45 лабораторий, участвующих в программе проверки квалификации по серологии болезни Лайма

JAMA

1992

268

891

5

Роль серологии в диагностике болезни Лайма

JAMA

1999

282

62

6

Лайм-боррелиоз в Швеции — диагностическая эффективность пяти коммерческих серологических наборов Borrelia с использованием сывороток четко определенных групп пациентов

APMIS

2004

112

74

8

Серодиагностика боррелиоза Лайма методом вестерн-иммуноблота: реактивность различных значимых антител против Borrelia burgdorferi

J Clin Microbiol

1992

30

370

6

Персистенция сывороточных антител к Borrelia burgdorferi у пациентов, леченных от болезни Лайма

Clin Infect Dis

1992

15

788

93

Критерии интерпретации иммуноблоттинга для серодиагностики ранней болезни Лайма

J Clin Microbiol

1995

33

419

27

Новые лабораторные рекомендации по серологической диагностике болезни Лайма: оценка протокола двух тестов

J Clin Microbiol

1996

34

2343

50

Оценка двухтестового серодиагностического метода ранней болезни Лайма в клинической практике

J Infect Dis

1999

179

931

8

Рекомендация о включении OspA OspB в новые критерии иммуноблоттинга для серодиагностики болезни Лайма

J Clin Microbiol

1996

34

1353

4

Молекулярная диагностика болезни Лайма: обзорный метаанализ

Mol Diagn

2001

6

1

11

Последние достижения в диагностике болезни Лайма

Expert Rev Mol Diagn

2001

1

413

27

Диагностика боррелиоза Лайма

Clin Microbiol Rev

2005

18

484

509

Диагностика болезни Лайма

Am Fam Physician

2005

72

297

304

Выживаемость Borrelia burgdorferi у леченных антибиотиками пациентов с боррелиозом Лайма

Инфекция

1989

17

355

9

Болезнь Лайма: мифы реальность

New York Times. 9 июня

2006

Судьба Borrelia burgdorferi, возбудителя болезни Лайма, в макрофагах мыши: разрушение, выживание, восстановление

J Immunol

1993

150

909

15

Обнаружение аттенуированных неинфекционных спирохет у мышей, инфицированных Borrelia burgdorferi , после лечения антибиотиками

J Infect Dis

2002

186

1430

7

Персистенция Borrelia burgdorferi у экспериментально инфицированных собак после лечения антибиотиками

J Clin Microbiol

1997

35

111

6

Количественное определение организмов Borrelia burgdorferi на основе ПЦР в тканях собак в течение 500-дневного периода после инфицирования

J Clin Microbiol

2000

38

2191

9

Локализация Borrelia burgdorferi в других органах нервной системы у нечеловеческих приматов, модель болезни Лайма

Lab Invest

2000

80

1043

54

Инфекция центральной периферической нервной системы, иммунитет, воспаление в NHP-модели боррелиоза Лайма

Ann Neurol

2001

50

330

8

Повышенная экспрессия хемоаттрактанта В-лимфоцитов, но не провоспалительных цитокинов, в мышечной ткани при хроническом боррелиозе Лайма резус

Цитокин

2002

19

297

307

Поражение сердца у приматов, кроме человека, инфицированных спирохетами болезни Лайма Borrelia burgdorferi

Lab Invest

2004

84

1439

50

Экспрессия генов erp Borrelia burgdorferi при инфицировании нечеловеческих приматов

Microb Pathog

2005

39

27

33

Обнаружение ДНК Borrelia burgdorferi с помощью полимеразной цепной реакции в синовиальной жидкости при артрите Лайма

N Engl J Med

1994

330

229

34

Обнаружение ДНК Borrelia burgdorferi с помощью полимеразной цепной реакции в спинномозговой жидкости у пациентов с нейроборрелиозом Лайма

J Infect Dis

1996

174

623

7

Серонегативный хронический рецидивирующий нейроборрелиоз

Eur Neurol

1995

35

113

7

Молекулярное обнаружение персистирующей Borrelia burgdorferi у мужчины с дерматомиозитом

Clin Exp Rheumatol

1992

10

387

90

Пятилетнее катамнестическое исследование пациентов с нейроборрелиозом

Scand J Infect Dis

2002

34

421

5

Опорно-двигательные неврологические исходы у пациентов с ранее леченной болезнью Лайма

Ann Intern Med

1999

131

919

26

Серологическое клиническое наблюдение пациентов с нейроборрелиозом

Неврология

1998

51

1489

91

Отдаленные результаты у пациентов с Лайм-артритом после лечения цефтриаксоном

Инфекция

1996

24

98

102

Долгосрочные клинические исходы болезни Лайма. Популяционное ретроспективное когортное исследование

Ann Intern Med

1994

121

560

7

Болезнь Лайма: инфекционный постинфекционный синдром

J Rheumatol

1994

21

454

61

Рандомизированное сравнение цефтриаксона цефотаксима при нейроборрелиозе Лайма

J Infect Dis

1991

163

311

8

Хронические неврологические проявления болезни Лайма

N Engl J Med

1990

323

1438

44

Выделение типирования с помощью полимеразной цепной реакции Borrelia afzelii из поражения кожи у серонегативного пациента с генерализованным язвенным буллезным лишаем sclerosus et atrophicus

Br J Dermatol

2001

144

387

92

Borrelia burgdorferi , обнаруженная с помощью ПЦР посевов при клиническом рецидиве диссеминированного боррелиоза Лайма

Ann Med

1999

31

225

32

Borrelia burgdorferi ДНК в моче пролеченных пациентов с симптомами хронической болезни Лайма: ПЦР-исследование 97 случаев

Инфекция

1996

24

347

53

Обнаружение Borrelia burgdorferi с помощью полимеразной цепной реакции в синовиальной мембране, но не в синовиальной жидкости у пациентов с персистирующим артритом Лайма после антибактериальной терапии

Ann Rheum Dis

1998

57

118

21

Хронический септический артрит, вызванный Borrelia burgdorferi

Clin Orthop

1993

297

238

41

Первое выделение Borrelia burgdorferi из биопсии радужки

J Clin Neuroophthalmol

1993

13

155

61

Лайм-боррелиоз — обзор лечения четырех случаев на поздних стадиях

Acta Clin Belg

1998

53

178

83

Лайм-боррелиоз

Ланцет

1995

345

1436

7

Обнаружение ДНК Borrelia burgdorferi в мышцах пациентов с хронической миалгией, связанной с болезнью Лайма

Am J Med

1998

104

591

4

Тетрациклиновая терапия хронической болезни Лайма

Clin Infect Dis

1997

25

Дополнение 1

S52

6

Сравнение цефиксима для внутривенного введения цефтриаксона с последующим пероральным приемом амоксициллина при диссеминированном боррелиозе Лайма

Eur J Clin Microbiol Infect Dis

1998

17

715

9

Лечение позднего боррелиоза Лайма

J Infect

1994

29

255

61

Повторное лечение антибиотиками при хронической болезни Лайма

J Spiro Tick Dis

1999

6

94

101

Два контролируемых испытания лечения антибиотиками у пациентов со стойкими симптомами Болезнь Лайма в анамнезе

N Engl J Med

2001

345

85

92

Изучение лечения пост-болезни Лайма (STOP-LD): рандомизированное клиническое исследование с двойной маской

Neurology

2003

60

1923

30

Лечение пациентов со стойкими симптомами Болезнь Лайма в анамнезе

N Engl J Med

2001

345

1424

5

Возможность обобщения в двух клинических испытаниях болезни Лайма

Epidemiol Perspect Innov

2006

3

12

18

Предварительные результаты исследования лечения Лайма под контролем Колумбии

Выдержки из программы конференции Колумбийского университета / LDA, Лайм и другие клещевые болезни: новые клещевые заболевания (Филадельфия)

2005

Результаты испытаний лечения болезни Лайма

Выдержки из программы конференции Колумбийского университета / LDA, Лайм и другие клещевые болезни: новые клещевые болезни (Филадельфия)

2005

Болезнь Лайма: потенциальный полимикробный препарат инфекция

Новости ASM

2003

69

265

Коинфекция Borrelia burgdorferi возбудителем гранулоцитарного эрлихиоза человека изменяет иммунные ответы мышей, патогенную нагрузку, тяжесть артрита Лайма

Infect Immun

2001

69

3359

71

Коинфекция Borrelia burgdorferi , агент гранулоцитарного эрлихиоза человека, подавляет продукцию IL-2. IFN-гамма способствует ответу IL-4 у мышей C3H / HeJ

Parasite Immunol

2000

22

581

8

Повышенная тяжесть артрита у мышей, коинфицированных Borrelia burgdorferi Babesia microti

J Infect Dis

2002

186

428

31

Серологические доказательства одновременного возникновения бабезиоза при болезни Лайма

J Infect Dis

1985

152

473

7

Смертельный панкардит у пациента с сопутствующим бабезиозом с болезнью Лайма: проявление спирохет в миокарде

Ann Intern Med

1985

103

374

6

Одновременный гранулоцитарный эрлихиоз человека Лайм-боррелиоз

N Engl J Med

1997

337

27

30

Коинфекции с Borrelia burgdorferi возбудителем гранулоцитарного эрлихиоза человека

N Engl J Med

2001

345

150

1

Специфическая диагностика коинфекционных клещевых зоонозов: бабезиоз, гранулоцитарный эрлихиоз человека, болезнь Лайма

Clin Infect Dis

2002

34

1184

91

Клинические сероэпидемиологические характеристики коинфекции Babesia WA-1 у пациентов с болезнью Лайма в Калифорнии

J Invest Med

2003

51

Дополнение 1

S145

Сопутствующая инфекция центральной нервной системы, вызванная Borrelia burgdorferi Bartonella henselae: свидетельства нового комплекса клещевых болезней

Arch Neurol

2001

58

1357

63

Обнаружение Borrelia burgdorferi , Ehrlichia chafeensis , Anaplasma phagocytophilum в клещах (Acari: Ixodidae) из прибрежного района Калифорнии

J Med Entomol

, том

, 2003 г.

40

534

9

Сопутствующий бабезиоз с болезнью Лайма: доказательства увеличения продолжительности заболевания

JAMA

1996

275

1657

60

Поперечный миелит, вторичный по отношению к сопутствующему бабезиозу с болезнью Лайма

J Spinal Cord Med

2003

26

168

71

Стойкая паразитемия после острого бабезиоза

N Engl J Med

1998

339

160

5

Бабезиоз: стойкость перед лицом невзгод

Trends Parasitol

2003

19

51

5

Амплификация эрлихиальной ДНК собак через 34 месяца после заражения Ehrlichia canis

J Clin Microbiol

1998

36

73

6

Гранулоцитарный эрлихиоз человека в Висконсине, Миннесота: частая инфекция с потенциалом персистенции

J Infect Dis

1996

173

1027

30

Клиническое влияние стойкой бактериемии Bartonella у человека и животных

Ann N Y Acad Sci

2003

990

267

78

Распространенность Borrelia burgdorferi, Bartonella spp., Babesia microti, Anaplasma phagocytophila среди клещей Ixodes scapularis , собранных в Северном Нью-Джерси

J Clin Microbiol 2004

42

2799

801

Болезнь Лайма

Текущая терапия Конна

1997

Филадельфия

WB Saunders Company

140

3

Руководство по клинической диагностике болезни Лайма

Ann Intern Med

1998

129

422

3

Снижение субпопуляции лимфоцитов CD57 у пациентов с хронической болезнью Лайма

Immunol Lett

2001

76

43

48

Долгосрочное снижение субпопуляции лимфоцитов CD57 у пациента с хронической болезнью Лайма

Ann Agric Environ Med

2002

9

111

3

Нормализация субпопуляции естественных киллеров CD57, связанной с длительной антибактериальной терапией у пациентов с хронической болезнью Лайма

Clin Immunol

2002

103

S117

8

Функциональное нейропсихологическое исследование головного мозга при болезни Лайма

Clin Infect Dis

1997

25

Дополнение 1

S57

63

Исследование in vitro чувствительности мобильных кистозных форм Borrelia burgdorferi к тинидазолу

Int Microbiol

2004

7

139

42

Сравнение активности кетолидов, макролидов, азалида против спирохеты in vitro Borrelia burgdorferi

Противомикробные агенты Chemother

2004

48

344

7

Эффективность комбинированной терапии кларитромицин / цефдинир у пациентов с хронической болезнью Лайма

J Invest Med

2005

53

S156

Пробиотики в профилактике антибиотико-ассоциированной диареи: метаанализ

BMJ

2002

324

1361

6

Цитокины при боррелиозе Лайма: отсутствие ранних ответов TNF-alpha TGF-beta 1 связано с хроническим нейроборрелиозом

Immunology

2002

107

46

55

Borrelia -специфическая секреция IFN-гамма IL-4 в спинномозговой жидкости крови во время болезни Лайм-боррелиоза человека: связь с клиническим исходом

J Infect Dis

2004

189

1881

1891

Болезнь Лайма клинический спектр антибиотико-чувствительных хронических менингоэнцефаломиелитов

J Spiro Tick Dis

1997

4

61

73

Продолжительность антибактериальной терапии болезни Лайма

Ann Intern Med

2004

140

W6

Клиническая оценка, лечение, профилактика болезни Лайма, гранулоцитарного анаплазмоза человека, бабезиоза: рекомендации по клинической практике Американского общества инфекционистов

Clin Infect Dis

2006

43

1089

134

Доказательные рекомендации по ведению болезни Лайма

Expert Rev Anti Infect Ther

2004

2

1 Доп.

S1

13

Ведение туберкулеза в США

N Engl J Med

2001

345

189

200

Устойчивость к противомикробным препаратам при туберкулезе: международная перспектива

Expert Rev Anti Infect Ther

2006

4

759

66

Эффективность множественной лекарственной терапии при мультибациллярной лепре: долгосрочное наблюдение за 34 пациентами с мультибациллярной лепрой, получавших комбинированные лекарственные схемы до получения отрицательного результата мазка кожи

Lepr Rev

2003

74

141

7

Клиническое испытание кларитромицина при кожной (диссеминированной) инфекции, вызванной Mycobacterium chelonae

Ann Intern Med

1993

119

482

6

Корреляция между серологическими изменениями сывороточных концентраций доксициклина у пациентов с Coxiella burnetii эндокардитом

J Infect Dis

2003

188

1322

5

© 2007 Американское общество инфекционных болезней

Counterpoint: длительная терапия антибиотиками улучшает стойкие симптомы, связанные с болезнью Лайма | Клинические инфекционные болезни

Абстрактные

Справочная информация .Существуют разногласия относительно диагностики и лечения болезни Лайма. Пациентам со стойкими симптомами после стандартной (2–4-недельной) терапии антибиотиками по поводу этого клещевого заболевания было отказано в дальнейшем лечении антибиотиками в результате восприятия длительной инфекции спирохетами Лайма, Borrelia burgdorferi, и связанными с ними клещевыми патогенами. встречается редко или отсутствует.

Методы . Я изучаю патофизиологию инфекции B. burgdorferi и рецензируемую литературу по диагностическому тестированию болезни Лайма, стандартным результатам лечения и коинфекции клещевыми возбудителями, такими как Babesia, Anaplasma, Ehrlichia, и Bartonella видов.Я также изучаю неконтролируемые и контролируемые испытания длительной антибактериальной терапии у пациентов со стойкими симптомами болезни Лайма.

Результаты . Сложная «скрытая» патология B. burgdorferi позволяет спирохетам проникать в различные ткани, ускользать от иммунного ответа и вызывать длительную инфекцию. Коммерческие тесты на болезнь Лайма очень специфичны, но относительно нечувствительны, особенно на поздних стадиях болезни. Многочисленные исследования документально подтвердили неэффективность стандартной антибактериальной терапии у пациентов с болезнью Лайма.Предыдущие неконтролируемые исследования и недавние плацебо-контролируемые исследования предполагают, что длительная антибактериальная терапия (продолжительность <4 недель) может быть полезной для пациентов со стойкими симптомами болезни Лайма. Коинфекции, передаваемые клещами, могут увеличить тяжесть и продолжительность инфицирования B. burgdorferi .

Выводы . Длительная антибактериальная терапия может быть полезной и оправданной у пациентов со стойкими симптомами болезни Лайма и коинфекцией клещевых агентов.

Болезнь Лайма — спорное заболевание [1,2,3,4,5–6]. Классические признаки заболевания включают укус клеща с последующим появлением так называемой мигрирующей эритемы или сыпи типа «яблочко» и значительного отека суставов, типичного для артрита. К сожалению, не всегда присутствуют классические черты этого клещевого заболевания. Например, только 50–60% пациентов с болезнью Лайма вспоминают, что у них был укус клеща, и часто мигрирующая эритема, сыпь отсутствует или не имеет форму яблочка [5, 6].По данным департаментов здравоохранения США, типичная бычья сыпь встречается только у 35–60% пациентов с болезнью Лайма [7, 8]. Кроме того, явный артрит наблюдается только у 20–30% пациентов с болезнью Лайма [1, 2]. Таким образом, классические признаки заболевания могут отсутствовать, а диагноз легко упустить [1,2,3–4].

При отсутствии типичных признаков болезни Лайма у пациентов может развиться синдром с множеством неспецифических симптомов, поражающих различные системы органов, включая суставы, мышцы, нервы, мозг и сердце.Множество симптомов заставляет задуматься о том, является ли это «синдромом после болезни Лайма», плохо определенным субъектом, вызванным болезнью Лайма, или эти симптомы вызваны стойкой инфекцией спирохетами Лайма, Borrelia burgdorferi. Чтобы ответить на этот вопрос, мы должны сначала изучить патофизиологию болезни.

Патофизиология болезни Лайма

B. burgdorferi — интересная бактерия [9, 10]. Он имеет <1500 генных последовательностей, по крайней мере, 132 функционирующих гена.Напротив, Treponema pallidum, спирохетный агент сифилиса, имеет только 22 функционирующих гена. Генетический состав B. burgdorferi весьма необычен. Он имеет линейную хромосому и 21 плазмиду, которые представляют собой внехромосомные цепи ДНК. Это в 3 раза больше плазмид, чем у любых других известных бактерий (, Chlamydia, , с 7 плазмидами). Считается, что плазмиды дают бактериям своего рода систему «быстрого реагирования», которая позволяет им очень быстро адаптироваться к изменениям в окружающей среде и сложной генетической структуре B.burgdorferi позволяет предположить, что это высокоадаптивный организм [9, 10].

Помимо своей сложной генетической структуры, B. burgdorferi участвует в так называемой «скрытой патологии», чтобы избежать иммунного ответа человека [11,12,13,14,15,16,17,18,19,20 , 21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45 , 46,47,48,49–50]. Патология скрытности включает 4 основных стратегии: подавление иммунитета; генетическая, фазовая и антигенная изменчивость; физическое уединение; и секретируемые факторы (таблица 1).Эти стратегии описаны ниже.

Таблица 1

Патология «невидимости» Borrelia burgdorferi.

Таблица 1

Патология «невидимости» Borrelia burgdorferi.

Иммуносупрессия

Во время укуса клеща и до передачи спирохеты Лайма слюна клеща, содержащая анальгетики, антикоагулянты и иммунодепрессанты, попадает в рану, позволяя спирохетам проникать через кожу и уклоняться от местного иммунного ответа [11,12–13]. B. burgdorferi также индуцирует иммуносупрессию путем ингибирования комплемента и индукции ингибирующих цитокинов, таких как IL-10. Кроме того, бактерия индуцирует толеризацию моноцитов и лимфоцитов и секвестрацию антител в иммунных комплексах — все механизмы уклонения от иммунного ответа [14,15,16,17,18-19].

Генетические, фазовые и антигенные вариации

B. burgdorferi участвует в генетических, фазовых и антигенных вариациях, которые имеют общие черты с другими организмами [20,21,22–23].Например, переключение генов похоже на то, что наблюдается с трипаносомами, мутации и рекомбинация типичны для ВИЧ, вариабельная экспрессия антигена наблюдается у видов Neisseria , аутоиндукция спящих организмов происходит при микобактериальной инфекции, а связывание фибронектина происходит со стафилококками и стрептококками. инфекционное заболевание.

B. burgdorferi может переходить в состояние покоя с образованием кисты [24,25,26,27,28–29]. Хотя сохранение спирохет в форме кисты является спорным вопросом, недавно было показано, что нейтрофильный кальпротектин может вызывать состояние покоя в спирохете, позволяя ему сохраняться в ткани без репликации и обеспечивая средства, позволяющие избежать применения антибиотиков [30].

Хотя ранее считалось, что устойчивость к антибиотикам, связанная с генной мутацией, является редкостью при инфекции B. burgdorferi [31], недавние исследования продемонстрировали генные мутации в спирохете Лайма, которые придают in vitro устойчивость к различным антибиотикам [32, 33]. Клиническое значение этих генных мутаций в настоящее время неясно.

Физическая изоляция

Спирохеты Лайма используют физическую изоляцию во внутриклеточных участках как средство уклонения от иммунного ответа во множестве типов клеток, включая синовиальные клетки, эндотелиальные клетки, фибробласты, макрофаги, клетки Купфера и нейронные клетки [34,35,36,37,38 , 39,40,41,42–43].В культуре B. burgdorferi можно выращивать в фибробластах в течение <8 недель, что позволяет предположить, что организм может процветать в течение длительного периода времени в нужном месте и в нужных условиях.

Физическая изоляция внеклеточных участков, включая суставы, глаза и ЦНС, также может способствовать выживанию спирохет Лайма. Кроме того, B. burgdorferi участвует в механизмах «маскировки», связываясь с протеогликаном, коллагеном, плазминогеном, интегрином и фибронектином. Эти вещества могут маскировать бактерию и делать ее невидимой для иммунной системы [38,39,40,41–42].

Секретные факторы

Существует ряд факторов, которые секретируются либо самой B. burgdorferi , либо в ответ на инфекцию спирохетами [44,45,46,47,48,49,50–51]. В течение ряда лет было известно, что B. burgdorferi секретирует гемолизин, хотя его функция неизвестна [44]. Совсем недавно было показано, что спирохеты вырабатывают порин и адгезин 2, белки, которые позволяют бактериям прикрепляться к клеткам и пробивать клеточную стенку, чтобы проникнуть внутрь [45].

Еще недавно было обнаружено, что B. burgdorferi секретирует феромоны, включая AI-2, который также секретируется микобактериями [46,47,48,49-50]. Это первый случай, когда спирохеты секретируют аутоиндуктор, и это предполагает, что спирохеты Лайма участвуют в аутореанимации, как и другие спящие организмы, такие как туберкулезная палочка [46,47,48,49–50]. Кроме того, B. burgdorferi может индуцировать секрецию аггреканазы, фермента, повреждающего хрящи [51].Это может быть механизм, с помощью которого бактерия вызывает повреждение и воспаление суставов. Вооруженные этим оружием «патологии скрытности», спирохеты Лайма являются грозным инфекционным агентом.

Лабораторные испытания

Давайте кратко рассмотрим лабораторные исследования болезни Лайма. Основная проблема заключается в том, что современные коммерческие серологические тесты Лайма недостаточно чувствительны для диагностики, особенно на более поздних стадиях заболевания [52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63–64. ].Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) выступают за «двухуровневую» систему тестирования с использованием ELISA или иммунофлуоресцентного анализа в качестве скринингового теста с последующим вестерн-блоттингом для подтверждения положительного результата ELISA или иммунофлуоресцентного анализа. Однако CDC предупреждает, что двухуровневую систему следует использовать только для целей наблюдения, а не для диагностики, и причина этого предупреждения ясна: хотя двухуровневая система имеет очень высокую специфичность (99–100%). ), что позволяет избежать ложноположительных результатов, которые являются проклятием статистики эпиднадзора, он имеет относительно низкую чувствительность (50–75%), что ограничивает его использование в качестве диагностического теста для отдельных пациентов.

Другие проблемы с текущим тестированием на болезнь Лайма включают пропуск высокоспецифичных полос из коммерческого вестерн-блоттинга, половые различия в реактивности теста и ограничения молекулярного тестирования, и эти вопросы подробно обсуждались в других источниках [1, 56, 60,61 , 62–63]. Таким образом, диагностика болезни Лайма остается проблематичной: до половины пациентов испытывают неудачи при использовании нынешнего двухуровневого подхода к тестированию [52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62,63–64].

Лечение болезни Лайма

Исходя из этого, касающегося клинических диагностических проблем, сложной патофизиологии и трудностей тестирования, связанных с B.burgdorferi, , мы подошли к теме этой дискуссии, а именно к неэффективности лечения болезни Лайма. Документированная неудача лечения подтвержденной посевом инфекцией B. burgdorferi впервые была зарегистрирована <17 лет назад Preac-Mursic et al. [65], поэтому было удивительно увидеть цитату в New York Times двух членов комитета по руководящим принципам Американского общества инфекционных болезней (IDSA), в которых говорится, что «[нет] достоверных научных доказательств стойкости симптоматической Б.burgdorferi после лечения антибиотиками »[66]. Давайте рассмотрим «достоверные научные доказательства» устойчивости этой инфекции, взятые из статей, опубликованных за последние 17 лет.

Модели животных

Мы можем начать с животных моделей болезни Лайма [67,68,69,70,71,72,73,74–75]. Одно исследование на мышах показало, что «сохранение спирохет в макрофагах обеспечивает возможный патогенетический механизм хронической или рецидивирующей болезни Лайма» [67, с.909]. В другом исследовании «через девять месяцев после лечения низкие уровни ДНК спирохет можно было обнаружить с помощью ПЦР в реальном времени у подгруппы мышей, леченных антибиотиками» [68, с. 1430]. Таким образом, по крайней мере, в модели на мышах спирохеты могут сохраняться после соответствующего лечения.

Далее идет модель собаки — особенно убедительная модель, потому что Straubinger et al. [69] показали, что у собак, экспериментально зараженных B. burgdorferi от клещей, лечение высокими дозами амоксициллина или доксициклина в течение 30 дней уменьшало стойкую инфекцию, но не устраняло ее.Кроме того, когда собак наблюдали в течение 500-дневного периода после инфицирования (эквивалент 3–4 человеческих лет), ДНК B. burgdorferi было обнаружено на низких уровнях в нескольких образцах тканей, полученных от собак, несмотря на введение «адекватного »Лечение антибиотиками [70].

Наконец, в модели с использованием нашего ближайшего родственника, обезьяны-обезьяны-обезьяны-приматы, Пахнер и его коллеги [71,72,73,74-75] обнаружили, что неврологические и сердечные заболевания были связаны с персистирующей инфекцией у этих обезьян, а также цитокинами и экспрессия гена, относящаяся к персистирующему B.burgdorferi можно было выявить менее чем через 3 месяца после заражения. Таким образом, эти модели на животных предоставляют «достоверные научные доказательства» стойкой инфекции при болезни Лайма.

Исследования на людях

Обращаясь к исследованиям на людях, есть ряд сообщений, которые показывают стойкие симптомы болезни Лайма после краткосрочной антибактериальной терапии [76,77,78,79,80,81,82,83,84,85,86,87, 88,89,90,91,92,93,94,95–96]. Устойчивые симптомы отмечаются у 25–80% пациентов с болезнью Лайма после 2–4 недель антибиотикотерапии [76,77,78,79,80,81,82,83,84,85,86–87].Кроме того, инфекция, которая была определена как персистирующая на основании данных посева или ПЦР, была зарегистрирована у 40% пациентов после получения «адекватного» лечения антибиотиками, рекомендованного IDSA [88,89,90,91, 92,93,94,95–96]. Например, положительные результаты посева и ПЦР были обнаружены в образцах синовиальной оболочки и синовиальной жидкости, полученных от пациента через 7 лет после лечения [92], а положительный результат был зарегистрирован для посева образца биопсии радужной оболочки, полученного от пролеченного пациента [93] .Эти сообщения предполагают, что краткосрочная терапия антибиотиками может подавить спирохеты Лайма, но не уничтожить их.

В другом случае состояние больного ухудшилось, несмотря на получение повторных курсов лечения антибиотиками в течение 2-х лет. Она получила 12 месяцев внутривенного лечения антибиотиками, затем 11 месяцев пероральных антибиотиков, и ее состояние значительно улучшилось [95]. Таким образом, этот отчет свидетельствует о том, что более длительное лечение может быть полезным для некоторых пациентов с болезнью Лайма.В целом эти исследования предоставляют «достоверные научные доказательства» устойчивости инфекции B. burgdorferi после «адекватного» краткосрочного лечения антибиотиками у людей.

Это поднимает следующий вопрос: помогает ли более длительное лечение антибиотиками при стойкой болезни Лайма? Был проведен ряд неконтролируемых исследований, поддерживающих более длительное лечение стойких симптомов болезни [97,98,99–100]. В самое крупное исследование вошли 277 пациентов, получавших тетрациклин в течение 1–11 месяцев (средняя продолжительность — 4 месяца).Исследование показало, что после 2 месяцев терапии у 33% пациентов наблюдалось улучшение симптомов, но после 3 месяцев лечения у 61% пациентов симптомы уменьшились [97]. Таким образом, это исследование предполагает, что более длительное лечение может привести к улучшению симптомов болезни Лайма. Были и другие небольшие неконтролируемые испытания, показывающие, что более длительное лечение может иметь лучшие симптомы у пациентов с болезнью Лайма, в том числе одно испытание, которое показало, что пациенты, которым повторно вводили внутривенную терапию, имели наибольшее улучшение симптомов [98,99– 100].

В отличие от этих неконтролируемых испытаний, в 2 рандомизированных плацебо-контролируемых испытаниях изучалась возможность повторного лечения пациентов со стойкими симптомами болезни Лайма (таблица 2) [101, 102]. Krupp et al. [102] изучали внутривенное введение цефтриаксона в течение 1 месяца, тогда как Klempner et al. [101] изучали 1 месяц внутривенного введения цефтриаксона, а затем 2 месяца перорального доксициклина. Исследование Krupp показало снижение утомляемости при 30-дневном режиме лечения, тогда как исследование Klempner не показало улучшения качества жизни после повторного лечения в течение 90 дней.Основная проблема с этими исследованиями заключается в том, что они включали пациентов, у которых были симптомы в среднем 4–5 лет, а лечение 1-месячным внутривенным введением антибиотиков, с доксициклином в низких дозах или без него, было недостаточным для пациентов, которые были больны этим заболеванием. длинные [103, 104]. Таким образом, возможность обобщения результатов у этих тщательно отобранных пациентов с персистирующей болезнью Лайма сомнительна [104].

Таблица 2

Результаты плацебо-контролируемых испытаний лечения антибиотиками хронической болезни Лайма.

Таблица 2

Результаты плацебо-контролируемых испытаний лечения антибиотиками хронической болезни Лайма.

В отличие от этих исследований, 2 плацебо-контролируемых исследования были представлены в 2005 году на ежегодном собрании Колумбийской ассоциации болезней Лайма (таблица 2) [105, 106]. Одно исследование включало пероральный амоксициллин в течение 3 месяцев по сравнению с плацебо для ранее леченных пациентов, и повторное лечение было успешным для двух третей пациентов с наилучшим исходным качеством жизни. Во втором исследовании цефтриаксон вводили внутривенно в течение 10 недель пациентам со стойкими неврологическими симптомами болезни Лайма, и у этих пациентов наблюдалось значительное улучшение когнитивных функций при этом лечении.Мы с нетерпением ждем публикации этих двух плацебо-контролируемых испытаний, которые покажут, что более длительные курсы антибиотикотерапии полезны у пациентов с персистирующей болезнью Лайма.

Коинфекция клещевыми агентами

Помимо инфицирования B. burgdorferi, более часто выявляется клещевых коинфекций. Если пациент лечится от болезни Лайма и у него симптомы сохраняются или усиливаются, отсутствие улучшения может быть связано с наличием коинфекции Babesia, Anaplasma, Ehrlichia, или Bartonella [107,108,109,110,111,112,113,114,115,116,117,118,121,123,12].Коинфекция Babesia и Ehrlichia , как было показано, обостряет болезнь Лайма на моделях мышей [108,109–110], а также у людей [111,112,113,114,115,116,117–118]. Традиционно считается, что Babesia , Anaplasma , Ehrlichia и Bartonella вызывают острые молниеносные инфекции, но на самом деле эти патогены могут вызывать легкие инфекции, которые могут увеличивать тяжесть и продолжительность болезни Лайма [119,120,121,122,123,124–129] ].

Тревожное исследование, проведенное в Нью-Джерси, изучило распространенность коинфекций у клещей Ixodes , переносящих болезнь Лайма [126]. В этом исследовании распространенность инфекции B. burgdorferi составляла 33,6%, а распространенность инфекции Bartonella составляла 34,5%. Таким образом, видов Bartonella встречались у этих клещей чаще, чем спирохеты Лайма. Это наблюдение предвещает более серьезную проблему с инфекцией Bartonella , связанной с воздействием клещей в ближайшем будущем.

Подходы к лечению хронической болезни Лайма

Каков подход к пациенту со стойкими симптомами болезни Лайма [127,128,129,130,131,132,133,134,135,136,137,138,139–140]? Во-первых, следует повторить вестерн-блот Лайма и провести анализ коинфекции в лаборатории, имеющей опыт анализа на клещевые заболевания. В то же время следует исключить другие медицинские проблемы, которые могут вызвать стойкие симптомы. Должно быть выполнено измерение уровня естественных киллеров CD57, который является иммунологическим маркером, который можно использовать для мониторинга лечения хронической болезни Лайма [129,130–131].Если неврологические симптомы тяжелые, необходимо провести однофотонную эмиссионную компьютерную томографию головного мозга с ОФЭКТ, чтобы увидеть, сколько воспалений присутствует в головном мозге. Также может оказаться полезным нейропсихиатрическое обследование [132].

На основании этих результатов в первую очередь следует лечить коинфекцию, если таковая имеется, а затем применять пероральные или парентеральные антибиотики для лечения симптомов стойкой болезни Лайма. Антибактериальную терапию следует проводить поочередно и без ограничений в сочетании с пробиотиками, чтобы минимизировать побочные эффекты [133, 134, 135–136].Мониторинг клинических симптомов, уровней естественных клеток-киллеров CD57 и маркеров воспаления следует проводить в сочетании с лечением [137,138,139–140].

Этот подход отличается от рекомендаций действующих руководств IDSA, которые не распознают персистирующую инфекцию при хронической болезни Лайма [141]. Однако подход к лечению соответствует руководящим принципам Международного общества болезней Лайма и ассоциированных болезней, которые предписывают лечение хронической инфекции у пациентов с симптомами хронической болезни Лайма [142].Полезно напомнить, что B. burgdorferi имеет определенные патофизиологические особенности с микобактериальной инфекцией и другими хроническими инфекциями (таблица 1), что эти инфекции могут потребовать длительной антибактериальной терапии (6–36 месяцев) и что риски длительного лечение считается оправданным в таких ситуациях (таблица 3) [143,144,145,146–147]. На основании вышеизложенного, длительная антибактериальная терапия представляется полезной и оправданной при хронической болезни Лайма.

Таблица 3

Прецеденты длительной антибактериальной терапии.

Таблица 3

Прецеденты длительной антибактериальной терапии.

Таким образом, о болезни Лайма написано менее 18 000 научных статей. Некоторые из этих статей посвящены сложной патофизиологии B. burgdorferi, , тогда как другие подчеркивают клиническую неопределенность, связанную с клещевым заболеванием. Поскольку оптимальная терапия этого сложного заболевания все еще находится под вопросом, мы должны непредвзято относиться к лечению пациентов со стойкими симптомами Лайма и связанными с ним заболеваниями, передаваемыми клещами.

Благодарности

Эта статья посвящена памяти доктора Поля Лавуа и Билли Голдберга.

Благодарю докторов. Роберт Брансфилд, Дэвид Дорвард, Брайан Фэллон, Андреа Гайто, Джули Гербердинг, Ник Харрис, Уильям Харви, Барбара Джонсон, Пэт Джозеф, Энн Кьемтруп, Роберт Лейн, Кеннет Лигнер, Роберт Лулл, Алан Макдональд, Дэвид Марц, Дэниел Мур, Скотт Морроу , Стивену Филлипсу, Уолтеру Прену, Джеймсу Шаллеру, Вирджинии Шерр, Гарольду Смиту и Эдварду Уингеру за полезное обсуждение.Я также благодарю Пэта Смита из Ассоциации болезни Лайма; Барб Барсоккини, Лоррейн Джонсон, Пегги Леонард, Ли Лулл, Филлис Мервин и Джинджер Савели из Калифорнийской ассоциации болезни Лайма; и Карен Форшнер из Фонда болезни Лайма за постоянную поддержку.

Возможный конфликт интересов . R.B.S. является консультантом QMedRX.

Список литературы

Болезнь Лайма: точка / контрапункт

Expert Rev Anti Infect Ther

2005

3

155

65

Лечение болезни Лайма: судебно-медицинская оценка

Expert Rev Anti Infect Ther

2004

2

533

57

«Болезнь Лайма»: древний двигатель нераспознанной пандемии боррелиоза?

Med Hypotheses

2003

60

742

59

Противоречие с болезнью Лайма: неправильное использование языка

Ann Intern Med

2002

137

775

7

Болезнь Лайма без мигрирующей эритемы: повод для беспокойства?

Am J Med

2003

115

72

Мигрирующая эритема

Med Clin North Am

2002

86

239

60

Занижение сведений о болезни Лайма врачами Коннектикута, 1992

J Public Health Manag Pract

1996

2

61

5

Схемы лечения диагноза болезни Лайма семейными врачами в юго-восточном штате

J Community Health

2002

27

395

402

Borrelia burgdorferi Treponema pallidum: сравнение функциональной геномики, адаптации к окружающей среде, патогенных механизмов

J Clin Invest

2001

107

651

6

Бактериальный геном в движении: двенадцать линейных девяти кольцевых внехромосомных ДНК в инфекционном изоляте спирохеты болезни Лайма Borrelia burgdorferi

Mol Microbiol

2000

35

490

516

Модуляция иммунитета хозяина кроветворными членистоногими

Ann Trop Med Parasitol

2001

95

755

71

Экстракт слюнной железы клеща Ixodes ricinus подавляет секрецию ИЛ-10 Экспрессию CD69 стимулированными митогеном мышиными спленоцитами вызывает гипореактивность В-лимфоцитов

Parasite Immunol

2003

25

27

37

Возбудитель болезни Лайма использует белок клеща для заражения млекопитающего-хозяина

Nature

2005

436

573

7

Основа стойких бактериальных инфекций

Trends Microbiol

2003

11

80

6

Иммунный механизм уклонения от спирохетальной персистенции при боррелиозе Лайма

J Exp Med

2002

195

415

22

Уклонение от комплемента спирохетами болезни Лайма Borrelia burgdorferi , выращенная в совместных культурах тканей хозяина: роль фибронектина в устойчивости к комплементу

Experientia

1996

52

364

72

Устойчивость к комплементу Borrelia burgdorferi коррелирует с экспрессией BbCRASP-1, нового линейного кодируемого плазмидой поверхностного белка, который взаимодействует с человеческим фактором H. FHL-1 не связан с белками Erp

J Biol Chem

2004

279

2421

9

bdrF2 спирохет болезни Лайма коэкспрессируется с серией цитоплазматических белков, специфически продуцируемых во время ранней инфекции

J Bacteriol

2005

187

175

84

Защитная ниша для Borrelia burgdorferi от гуморального иммунитета

Am J Pathol

2004

165

977

85

Borrelia burgdorferi изменяет свою поверхностную антигенную экспрессию в ответ на иммунные ответы хозяина

Infect Immun

2004

72

5759

67

Генетический обменный перенос плазмиды в Borrelia burgdorferi sensu stricto, выявленный путем трехстороннего сравнения геномов, мультилокусное типирование последовательностей

Proc Natl Acad Sci U S. A

2004

101

14150

5

Полногеномный транспозонный мутагенез Borrelia burgdorferi для идентификации фенотипических мутантов

Appl Environ Microbiol

2004

70

5973

9

Экспериментальная оценка роли линейных плазмид lp25 lp28-1 из Borrelia burgdorferi на протяжении инфекционного цикла

Infect Immun

2004

72

5938

46

Ультраструктурная характеристика стадий приготовления сферопластов Borrelia burgdorferi

J Microbiol Methods

1995

23

219

28

Формирование культивирования Borrelia burgdorferi L-формы сферопластов

Инфекция

1996

24

218

26

Изменения морфологии синтеза белка, вызванные сывороточным голоданием Borrelia burgdorferi

Microbiology

2000

146

119

27

Экспресс-метод получения кистозных форм Borrelia burgdorferi, их превращение в подвижные спирохеты

APMIS

1998

106

1131

41

Исследование in vitro чувствительности мобильных кистозных форм Borrelia burgdorferi к метронидазолу

APMIS

1999

107

566

76

Влияние пенициллина, цефтриаксона, доксициклина на морфологию Borrelia burgdorferi

Противомикробные агенты Chemother

1995

39

1127

33

Кальпротектин нейтрофилов человека снижает чувствительность Borrelia burgdorferi к пенициллину

Infect Immun

2006

74

2468

72

Устойчивость к эритромицину у Borrelia burgdorferi

Противомикробные агенты Chemother

2002

46

3637

40

мутации parC у устойчивых к фторхинолонам Borrelia burgdorferi

Противомикробные агенты Chemother

2005

49

4354

7

Мутации, придающие устойчивость к аминогликозиду спектиномицину у Borrelia burgdorferi

Противомикробные агенты Chemother

2006

50

445

52

Borrelia burgdorferi , протеазы хозяина, гематоэнцефалический барьер

Infect Immun

2005

73

1014

22

Внутриклеточная локализация Borrelia burgdorferi в эндотелиальных клетках человека

Infect Immun

1991

59

671

8

Инвазия фибробластов кожи человека спирохетами болезни Лайма, Borrelia burgdorferi

J Infect Dis

1993

167

1074

81

Внутриклеточная персистенция Borrelia burgdorferi в синовиальных клетках человека

Rheumatol Int

1996

16

125

30

Спиральный фагоцитоз Borrelia burgdorferi первичными макрофагами человека контролируется CDC42Hs Rac1 включает рекрутирование комплекса белка Arp2 / 3 синдрома Вискотта-Олдрича

Infect Immun

2001

69

1739

46

Фибробласты защищают спирохеты болезни Лайма, Borrelia burgdorferi, от цефтриаксона in vitro

J Infect Dis

1992

166

440

4

Эукариотические клетки защищают Borrelia burgdorferi от действия пенициллина цефтриаксона, но не от действия доксициклина эритромицина

Антимикробные агенты Chemother

1996

40

1552

4

Инвазия нейрональных глиальных клеток человека инфекционным штаммом Borrelia burgdorferi

Microbes Infect

2006

8

2832

40

Почему хронический боррелиоз Лайма является хроническим?

Clin Infect Dis

1997

25

Дополнение 1

S64

70

Стратегии выживания Borrelia burgdorferi , этиологического агента болезни Лайма

Microbes Infect

2004

6

312

8

Гемолитическая активность Borrelia burgdorferi

Infect Immun

1992

60

3224

30

Внеклеточная секреция Borrelia burgdorferi Oms28 порина Bgp, гликозаминогликан-связывающего белка

Infect Immun

2004

72

6279

86

Определение кворума спирохетами болезни Лайма

Microbes Infect

2003

5

991

7

Синтез аутоиндуктора 2 спирохетами болезни Лайма, Borrelia burgdorferi

J Bacteriol

2005

187

3079

87

Функциональность Borrelia burgdorferi LuxS: спирохета, вызывающая болезнь Лайма, отвечает на феромонный аутоиндуктор-2, отсутствует полный цикл активированного метила

Int J Med Microbiol

2006

296

Suppl 40

92

102

Иммунологические аспекты латентного периода при туберкулезе

Clin Immunol

2004

110

2

12

Семейство аутокринных факторов роста в Mycobacterium tuberculosis

Mol Microbiol

2002

46

623

35

Роль аггреканазы 1 в Лайм-артрите

Arthritis Rheum

2006

54

3319

29

Работа 45 лабораторий, участвующих в программе проверки квалификации по серологии болезни Лайма

JAMA

1992

268

891

5

Роль серологии в диагностике болезни Лайма

JAMA

1999

282

62

6

Лайм-боррелиоз в Швеции — диагностическая эффективность пяти коммерческих серологических наборов Borrelia с использованием сывороток четко определенных групп пациентов

APMIS

2004

112

74

8

Серодиагностика боррелиоза Лайма методом вестерн-иммуноблота: реактивность различных значимых антител против Borrelia burgdorferi

J Clin Microbiol

1992

30

370

6

Персистенция сывороточных антител к Borrelia burgdorferi у пациентов, леченных от болезни Лайма

Clin Infect Dis

1992

15

788

93

Критерии интерпретации иммуноблоттинга для серодиагностики ранней болезни Лайма

J Clin Microbiol

1995

33

419

27

Новые лабораторные рекомендации по серологической диагностике болезни Лайма: оценка протокола двух тестов

J Clin Microbiol

1996

34

2343

50

Оценка двухтестового серодиагностического метода ранней болезни Лайма в клинической практике

J Infect Dis

1999

179

931

8

Рекомендация о включении OspA OspB в новые критерии иммуноблоттинга для серодиагностики болезни Лайма

J Clin Microbiol

1996

34

1353

4

Молекулярная диагностика болезни Лайма: обзорный метаанализ

Mol Diagn

2001

6

1

11

Последние достижения в диагностике болезни Лайма

Expert Rev Mol Diagn

2001

1

413

27

Диагностика боррелиоза Лайма

Clin Microbiol Rev

2005

18

484

509

Диагностика болезни Лайма

Am Fam Physician

2005

72

297

304

Выживаемость Borrelia burgdorferi у леченных антибиотиками пациентов с боррелиозом Лайма

Инфекция

1989

17

355

9

Болезнь Лайма: мифы реальность

New York Times. 9 июня

2006

Судьба Borrelia burgdorferi, возбудителя болезни Лайма, в макрофагах мыши: разрушение, выживание, восстановление

J Immunol

1993

150

909

15

Обнаружение аттенуированных неинфекционных спирохет у мышей, инфицированных Borrelia burgdorferi , после лечения антибиотиками

J Infect Dis

2002

186

1430

7

Персистенция Borrelia burgdorferi у экспериментально инфицированных собак после лечения антибиотиками

J Clin Microbiol

1997

35

111

6

Количественное определение организмов Borrelia burgdorferi на основе ПЦР в тканях собак в течение 500-дневного периода после инфицирования

J Clin Microbiol

2000

38

2191

9

Локализация Borrelia burgdorferi в других органах нервной системы у нечеловеческих приматов, модель болезни Лайма

Lab Invest

2000

80

1043

54

Инфекция центральной периферической нервной системы, иммунитет, воспаление в NHP-модели боррелиоза Лайма

Ann Neurol

2001

50

330

8

Повышенная экспрессия хемоаттрактанта В-лимфоцитов, но не провоспалительных цитокинов, в мышечной ткани при хроническом боррелиозе Лайма резус

Цитокин

2002

19

297

307

Поражение сердца у приматов, кроме человека, инфицированных спирохетами болезни Лайма Borrelia burgdorferi

Lab Invest

2004

84

1439

50

Экспрессия генов erp Borrelia burgdorferi при инфицировании нечеловеческих приматов

Microb Pathog

2005

39

27

33

Обнаружение ДНК Borrelia burgdorferi с помощью полимеразной цепной реакции в синовиальной жидкости при артрите Лайма

N Engl J Med

1994

330

229

34

Обнаружение ДНК Borrelia burgdorferi с помощью полимеразной цепной реакции в спинномозговой жидкости у пациентов с нейроборрелиозом Лайма

J Infect Dis

1996

174

623

7

Серонегативный хронический рецидивирующий нейроборрелиоз

Eur Neurol

1995

35

113

7

Молекулярное обнаружение персистирующей Borrelia burgdorferi у мужчины с дерматомиозитом

Clin Exp Rheumatol

1992

10

387

90

Пятилетнее катамнестическое исследование пациентов с нейроборрелиозом

Scand J Infect Dis

2002

34

421

5

Опорно-двигательные неврологические исходы у пациентов с ранее леченной болезнью Лайма

Ann Intern Med

1999

131

919

26

Серологическое клиническое наблюдение пациентов с нейроборрелиозом

Неврология

1998

51

1489

91

Отдаленные результаты у пациентов с Лайм-артритом после лечения цефтриаксоном

Инфекция

1996

24

98

102

Долгосрочные клинические исходы болезни Лайма. Популяционное ретроспективное когортное исследование

Ann Intern Med

1994

121

560

7

Болезнь Лайма: инфекционный постинфекционный синдром

J Rheumatol

1994

21

454

61

Рандомизированное сравнение цефтриаксона цефотаксима при нейроборрелиозе Лайма

J Infect Dis

1991

163

311

8

Хронические неврологические проявления болезни Лайма

N Engl J Med

1990

323

1438

44

Выделение типирования с помощью полимеразной цепной реакции Borrelia afzelii из поражения кожи у серонегативного пациента с генерализованным язвенным буллезным лишаем sclerosus et atrophicus

Br J Dermatol

2001

144

387

92

Borrelia burgdorferi , обнаруженная с помощью ПЦР посевов при клиническом рецидиве диссеминированного боррелиоза Лайма

Ann Med

1999

31

225

32

Borrelia burgdorferi ДНК в моче пролеченных пациентов с симптомами хронической болезни Лайма: ПЦР-исследование 97 случаев

Инфекция

1996

24

347

53

Обнаружение Borrelia burgdorferi с помощью полимеразной цепной реакции в синовиальной мембране, но не в синовиальной жидкости у пациентов с персистирующим артритом Лайма после антибактериальной терапии

Ann Rheum Dis

1998

57

118

21

Хронический септический артрит, вызванный Borrelia burgdorferi

Clin Orthop

1993

297

238

41

Первое выделение Borrelia burgdorferi из биопсии радужки

J Clin Neuroophthalmol

1993

13

155

61

Лайм-боррелиоз — обзор лечения четырех случаев на поздних стадиях

Acta Clin Belg

1998

53

178

83

Лайм-боррелиоз

Ланцет

1995

345

1436

7

Обнаружение ДНК Borrelia burgdorferi в мышцах пациентов с хронической миалгией, связанной с болезнью Лайма

Am J Med

1998

104

591

4

Тетрациклиновая терапия хронической болезни Лайма

Clin Infect Dis

1997

25

Дополнение 1

S52

6

Сравнение цефиксима для внутривенного введения цефтриаксона с последующим пероральным приемом амоксициллина при диссеминированном боррелиозе Лайма

Eur J Clin Microbiol Infect Dis

1998

17

715

9

Лечение позднего боррелиоза Лайма

J Infect

1994

29

255

61

Повторное лечение антибиотиками при хронической болезни Лайма

J Spiro Tick Dis

1999

6

94

101

Два контролируемых испытания лечения антибиотиками у пациентов со стойкими симптомами Болезнь Лайма в анамнезе

N Engl J Med

2001

345

85

92

Изучение лечения пост-болезни Лайма (STOP-LD): рандомизированное клиническое исследование с двойной маской

Neurology

2003

60

1923

30

Лечение пациентов со стойкими симптомами Болезнь Лайма в анамнезе

N Engl J Med

2001

345

1424

5

Возможность обобщения в двух клинических испытаниях болезни Лайма

Epidemiol Perspect Innov

2006

3

12

18

Предварительные результаты исследования лечения Лайма под контролем Колумбии

Выдержки из программы конференции Колумбийского университета / LDA, Лайм и другие клещевые болезни: новые клещевые заболевания (Филадельфия)

2005

Результаты испытаний лечения болезни Лайма

Выдержки из программы конференции Колумбийского университета / LDA, Лайм и другие клещевые болезни: новые клещевые болезни (Филадельфия)

2005

Болезнь Лайма: потенциальный полимикробный препарат инфекция

Новости ASM

2003

69

265

Коинфекция Borrelia burgdorferi возбудителем гранулоцитарного эрлихиоза человека изменяет иммунные ответы мышей, патогенную нагрузку, тяжесть артрита Лайма

Infect Immun

2001

69

3359

71

Коинфекция Borrelia burgdorferi , агент гранулоцитарного эрлихиоза человека, подавляет продукцию IL-2. IFN-гамма способствует ответу IL-4 у мышей C3H / HeJ

Parasite Immunol

2000

22

581

8

Повышенная тяжесть артрита у мышей, коинфицированных Borrelia burgdorferi Babesia microti

J Infect Dis

2002

186

428

31

Серологические доказательства одновременного возникновения бабезиоза при болезни Лайма

J Infect Dis

1985

152

473

7

Смертельный панкардит у пациента с сопутствующим бабезиозом с болезнью Лайма: проявление спирохет в миокарде

Ann Intern Med

1985

103

374

6

Одновременный гранулоцитарный эрлихиоз человека Лайм-боррелиоз

N Engl J Med

1997

337

27

30

Коинфекции с Borrelia burgdorferi возбудителем гранулоцитарного эрлихиоза человека

N Engl J Med

2001

345

150

1

Специфическая диагностика коинфекционных клещевых зоонозов: бабезиоз, гранулоцитарный эрлихиоз человека, болезнь Лайма

Clin Infect Dis

2002

34

1184

91

Клинические сероэпидемиологические характеристики коинфекции Babesia WA-1 у пациентов с болезнью Лайма в Калифорнии

J Invest Med

2003

51

Дополнение 1

S145

Сопутствующая инфекция центральной нервной системы, вызванная Borrelia burgdorferi Bartonella henselae: свидетельства нового комплекса клещевых болезней

Arch Neurol

2001

58

1357

63

Обнаружение Borrelia burgdorferi , Ehrlichia chafeensis , Anaplasma phagocytophilum в клещах (Acari: Ixodidae) из прибрежного района Калифорнии

J Med Entomol

, том

, 2003 г.

40

534

9

Сопутствующий бабезиоз с болезнью Лайма: доказательства увеличения продолжительности заболевания

JAMA

1996

275

1657

60

Поперечный миелит, вторичный по отношению к сопутствующему бабезиозу с болезнью Лайма

J Spinal Cord Med

2003

26

168

71

Стойкая паразитемия после острого бабезиоза

N Engl J Med

1998

339

160

5

Бабезиоз: стойкость перед лицом невзгод

Trends Parasitol

2003

19

51

5

Амплификация эрлихиальной ДНК собак через 34 месяца после заражения Ehrlichia canis

J Clin Microbiol

1998

36

73

6

Гранулоцитарный эрлихиоз человека в Висконсине, Миннесота: частая инфекция с потенциалом персистенции

J Infect Dis

1996

173

1027

30

Клиническое влияние стойкой бактериемии Bartonella у человека и животных

Ann N Y Acad Sci

2003

990

267

78

Распространенность Borrelia burgdorferi, Bartonella spp., Babesia microti, Anaplasma phagocytophila среди клещей Ixodes scapularis , собранных в Северном Нью-Джерси

J Clin Microbiol 2004

42

2799

801

Болезнь Лайма

Текущая терапия Конна

1997

Филадельфия

WB Saunders Company

140

3

Руководство по клинической диагностике болезни Лайма

Ann Intern Med

1998

129

422

3

Снижение субпопуляции лимфоцитов CD57 у пациентов с хронической болезнью Лайма

Immunol Lett

2001

76

43

48

Долгосрочное снижение субпопуляции лимфоцитов CD57 у пациента с хронической болезнью Лайма

Ann Agric Environ Med

2002

9

111

3

Нормализация субпопуляции естественных киллеров CD57, связанной с длительной антибактериальной терапией у пациентов с хронической болезнью Лайма

Clin Immunol

2002

103

S117

8

Функциональное нейропсихологическое исследование головного мозга при болезни Лайма

Clin Infect Dis

1997

25

Дополнение 1

S57

63

Исследование in vitro чувствительности мобильных кистозных форм Borrelia burgdorferi к тинидазолу

Int Microbiol

2004

7

139

42

Сравнение активности кетолидов, макролидов, азалида против спирохеты in vitro Borrelia burgdorferi

Противомикробные агенты Chemother

2004

48

344

7

Эффективность комбинированной терапии кларитромицин / цефдинир у пациентов с хронической болезнью Лайма

J Invest Med

2005

53

S156

Пробиотики в профилактике антибиотико-ассоциированной диареи: метаанализ

BMJ

2002

324

1361

6

Цитокины при боррелиозе Лайма: отсутствие ранних ответов TNF-alpha TGF-beta 1 связано с хроническим нейроборрелиозом

Immunology

2002

107

46

55

Borrelia -специфическая секреция IFN-гамма IL-4 в спинномозговой жидкости крови во время болезни Лайм-боррелиоза человека: связь с клиническим исходом

J Infect Dis

2004

189

1881

1891

Болезнь Лайма клинический спектр антибиотико-чувствительных хронических менингоэнцефаломиелитов

J Spiro Tick Dis

1997

4

61

73

Продолжительность антибактериальной терапии болезни Лайма

Ann Intern Med

2004

140

W6

Клиническая оценка, лечение, профилактика болезни Лайма, гранулоцитарного анаплазмоза человека, бабезиоза: рекомендации по клинической практике Американского общества инфекционистов

Clin Infect Dis

2006

43

1089

134

Доказательные рекомендации по ведению болезни Лайма

Expert Rev Anti Infect Ther

2004

2

1 Доп.

S1

13

Ведение туберкулеза в США

N Engl J Med

2001

345

189

200

Устойчивость к противомикробным препаратам при туберкулезе: международная перспектива

Expert Rev Anti Infect Ther

2006

4

759

66

Эффективность множественной лекарственной терапии при мультибациллярной лепре: долгосрочное наблюдение за 34 пациентами с мультибациллярной лепрой, получавших комбинированные лекарственные схемы до получения отрицательного результата мазка кожи

Lepr Rev

2003

74

141

7

Клиническое испытание кларитромицина при кожной (диссеминированной) инфекции, вызванной Mycobacterium chelonae

Ann Intern Med

1993

119

482

6

Корреляция между серологическими изменениями сывороточных концентраций доксициклина у пациентов с Coxiella burnetii эндокардитом

J Infect Dis

2003

188

1322

5

© 2007 Американское общество инфекционных болезней

Руководство по антибиотикам при болезни Лайма

III.Примеры комбинации антибиотиков при болезни Лайма

Персистер Лайм

Недавние исследования показывают, что Лайм может образовывать персистеры. Это формы спирохет и кист, которые замедляют их метаболизм. В этом состоянии гибернации они могут игнорировать антибиотики, посланные, чтобы убить их.

Обратите внимание: пока я пишу эту статью в августе 2019 года, еще слишком рано говорить, поможет ли новый акцент на лечении персистеров в Лайме большинству людей. Таким образом, , я считаю, что лучше всего использовать одну из приведенных ниже комбинаций в течение как минимум шести или более месяцев, чтобы проверить, сработает ли она, прежде чем пробовать постоянный режим.

О последних достижениях в лечении персистера Лайма см. Следующие статьи:

Комбинации антибиотиков, травяных и рецептурных препаратов против болезни Лайма

Ниже приводится очень ограниченный список травяных антибиотиков и комбинаций рецептурных препаратов. Есть много возможных комбинаций, но это комбинации, которые я пробовал и считаю очень эффективными.

По моему опыту, я считаю, что рецептурные комбинации антибиотиков, представленные ниже, работают от 85 до 90 процентов времени.Сочетание коры отоба и кошачьего когтя также помогает в 85-90% случаев. Биоцидин LSF помогает примерно в 70–75% случаев. Я считаю, что все эти комбинации более успешны, чем комбинации Андрографиса / японского спорыша / кошачьего когтя, которые рекомендуют некоторые, например, травник Стивен Харрод Бунер и Билл Ролз, доктор медицины. Комбинация Бюнера / Ролза помогает в моих клинических наблюдениях от 60 до 65 процентов времени. Чтобы достичь тех показателей успеха, которые я описываю здесь, важно выполнить первые десять шагов протокола поддержки Росс Лайма для поддержки иммунной системы.

Ключевые моменты: Каждая комбинация

• лечит или поддерживает уничтожение всех форм микробов Лайма,
• атакует микроб под разными углами, используя разные механизмы действия, а
• может работать внутри и вне ячеек.

Макролид плюс азол

Кларитромицин (Биаксин) 500 мг 1 таблетка 2 раза в день и тинидазол 500 мг 1 таблетка 2 или 3 раза в день.

Ключевой момент

Макролид плюс производное хинина плюс азол

Азитромицин (Зитромакс) 500 мг 1 таблетка 1 раз в день, гидроксихлорохин (Плаквенил) 200 мг 1 таблетка 2 раза в день и метронидазол (Флагил) 500 мг 1 таблетка 2 или 3 раза в день.

Ключевые точки:

• Поскольку азитромицин не так эффективен, как другие макролиды, такие как кларитромицин, для повышения эффективности используется гидроксихлорохин.
• Тинидазол можно заменить метронидазолом, потому что он может более эффективно удалять биопленки.

Макролид плюс экстракт семян грейпфрута

Кларитромицин (Биаксин) 500 мг 1 таблетка 2 раза в день и экстракт семян грейпфрута 250 мг 1 таблетка 2 раза в день.

Ключевой момент:

• Экстракт семян грейпфрута переносится лучше, чем тинидазол и метронидазол, и способствует уничтожению цист Лайма.

Тетрациклин плюс макролид плюс экстракт семян грейпфрута

Доксициклин 100 мг 2 таблетки 2 раза в день, кларитромицин (Биаксин) 500 мг 1 таблетка 2 раза в день и экстракт семян грейпфрута 250 мг 1 таблетка 2 раза в день.

Ключевой момент:

• Тетрациклины и макролиды блокируют производство белка, связываясь с устройством для производства белка в микробах, называемых рибосомами.Но каждый из них связывается с разными частями рибосомы, улучшая блокировку производства белка.

Пенициллин плюс азол

Амоксициллин 500 мг 4 таблетки 3 раза в день плюс тинидазол (Тиндамакс) 500 мг 1 таблетка 2 или 3 раза в день в течение 4 дней включения и 3 дней перерыва в 7-дневных циклах.

Ключевые точки:

• Это очень высокая доза амоксициллина, которая в четыре раза сильнее, чем врачи назначают при других инфекциях, таких как инфекции уха.Я считаю, что эта доза почти такая же эффективная, как и внутривенные антибиотики. (См. Раздел «Эквивалентные методы лечения для внутривенного введения» ниже в этой статье.)
• Это режим импульсного приема тинидазола. Это может быть более эффективным, чем непрерывные схемы. (См. Импульсное дозирование ниже.)

Цефалоспорин плюс тетрациклин плюс азол

Цефуроксим (цефтин) 500 мг 2 таблетки 2 раза в день, миноциклин 100 мг 1 таблетка 2 раза в день и Флагил 500 мг 2–3 раза в день в течение 2 недель и 2 недель перерыва 4 -недельные циклы.

Ключевой момент:

• Некоторые эксперты предполагают, что тетрациклин или макролид в сочетании с цефалоспорином или пенициллином могут ограничивать эффективность. Теоретически цефалоспорины и пенициллины лучше всего работают при быстром росте микробов. Однако тетрациклины и макролиды также ограничивают рост микробов. Итак, теоретически миноциклин в этой комбинации должен нейтрализовать действие цефуроксима. Я понимаю теорию, но в некоторых случаях считаю, что это очень эффективная комбинация.

Травяная комбинация 1

Экстракт коры отоба плюс кошачий коготь. Начните с 5 капель 2 раза в день и увеличивайте через день на 1 каплю на дозу до 30 капель 2 раза в день. Если увеличение дозировки ухудшает самочувствие человека, их не следует увеличивать, пока ухудшение не улучшится. Принимать без еды (то есть не принимать за 30 минут до еды и через 2 часа после еды, но вы можете принимать его вместе с лекарствами и добавками).

Ключевые точки:

• Я считаю, что эта комбинация столь же эффективна, как и комбинации антибиотиков, отпускаемых по рецепту для приема внутрь. Он успешно работает в качестве поддержки при лечении Лайма примерно в 85–90 процентах случаев.
• Эта комбинация не только лечит все три формы микробов, но и способствует удалению биопленок.

Травяная комбинация 2

Биоцидин LSF. Начать по 1 помпе под язык 1 раз в сутки. Каждые 2 дня увеличивайте на 1 помпу, сначала на 1 помпу 2 раза в день, затем на 1 помпу 3 раза в день и, в конечном итоге, на 2 помпы 3 раза в день.Если человеку становится хуже из-за реакции вымирания Герксхаймера (см. Часть IV этой статьи), ему не следует увеличивать помпы, пока она не пройдет. Для чувствительных людей поместите 1 насос в 5 унций воды. Начните с 1 унции из 5 унций смеси 1 раз в день. Увеличивайте на 1 унцию в день, постепенно увеличивая сначала до 1 унции 3 раза в день. В конце концов, если допустимо, работайте до 10 унций (2 насоса) 3 раза в день.

Ключевые точки:

• Я считаю, что эта комбинация успешно работает от 70 до 75 процентов времени как самостоятельное лекарство.Я использую его как травяную альтернативу, если комбинация коры отобы и кошачьего когтя не работает. Я предпочитаю эту комбинацию комбинациям андрографа / японского спорыша / кошачьего когтя, рекомендованным Бунером и Ролзом.
• Помимо лечения всех трех форм микробов, травы в этой комбинации удаляют биопленки. Травы, входящие в состав, блокируют отток насосов, которые Лайм использует для удаления травяных антибиотиков и антибиотиков, отпускаемых по рецепту.
• Этот продукт полезен в рецептурных комбинациях антибиотиков, поскольку его растительные компоненты способствуют удалению биопленок и блокируют оттокные насосы, которые Лайм использует для избавления от антибиотиков.

Тетрациклин с рифамицином

Миноциклин 100 мг 1 таблетка 2 раза в день плюс рифампицин 300 мг 2 таблетки 1 раз в день.

Ключевой момент:

• Это также эффективный режим для лечения сочетанной инфекции Bartonella. Сопутствующие инфекции — это другие микробы, передающиеся во время укуса клеща. Если у кого-то есть коинфекция, по возможности я выбираю комбинации антибиотиков, которые одновременно лечат микробы Лайма и микробы коинфекции.

Схема приема антибиотиков внутривенно: цефалоспорин и азол

Цефтриаксон (роцефин) 2 г внутривенно 2 раза в день в течение 4 дней и 3 дня перерыва, плюс тинидазол 500 мг перорально по 1 таблетке 2–3 раза в день в течение 4 дней приема и 3 дня перерыва в 7 дней. дневные циклы.

Ключевые точки:

• В качестве в / в можно использовать различные антибиотики. Я использую этот чаще всего, потому что это самый простой в применении и один из самых дешевых режимов внутривенного введения. Цефтриаксон вводится шприцем в течение 10 минут.Это также режим дозирования пульса (см. Ниже в разделе «Особые соображения»). Цефтриаксон можно вводить ежедневно в виде 2 г внутривенно 1 раз в день.
• Я обнаружил, что работают различные режимы импульсных доз тинидазола. К ним относятся 2 недели приема и 2 недели перерыва или режим, описанный здесь.

Схема приема антибиотиков для внутривенного введения: макролиды и экстракт семян грейпфрута

Азитромицин 500 мг внутривенно плюс экстракт семян грейпфрута 250 мг перорально 2 раза в день.

Ключевой момент:

• Азитромицин достаточно хорошо работает в качестве антибиотика для внутривенного введения, но при пероральном применении он намного слабее.

IV. Особые рекомендации по применению антибиотиков при болезни Лайма

Использование одних лишь антибиотиков вряд ли поможет вам выздороветь.

Я уже второй раз говорю об этом, потому что это очень важно. Для вашего выздоровления важно, чтобы ваше лечение как минимум соответствовало шагам, изложенным в моих рекомендациях по лечению болезни Лайма: Протокол поддержки Росса Лайма.Даже через год или больше после начала лечения эти десять шагов необходимы для реанимации и поддержки иммунной системы.

Импульсное дозирование.

Пульсирующие травяные антибиотики не работают, поэтому я не рекомендую их здесь. С клинической точки зрения, в большинстве ситуаций лучше всего использовать растительные антибиотики. Единственный раз, когда я пульсирую, — это два месяца включенного и двухмесячного перерыва при использовании схем лечения персистирующего Лайма. Для получения дополнительной информации об этом см. Как лечить Persister Lyme.Что работает? Обратите внимание на схему типа Burrascano, о которой я упоминал.

Некоторые антибиотики, отпускаемые по рецепту, можно вводить в импульсном режиме. Идея состоит в том, чтобы начать и прекратить прием антибиотиков. Это позволяет организму оправиться от токсичности некоторых лекарств, эффективно уничтожая микробы с помощью высоких доз. Опять же, пульсация также может помочь в сохранении клеток. Поскольку Лайм — медленнорастущий микроб, спирохетной форме требуется всего два-три дня, чтобы некоторые антибиотики подействовали, а затем несколько дней, чтобы выздороветь, и Лайму, чтобы снова начать расти.Все антибиотики, упомянутые в этой статье, могут вводиться импульсным способом, за исключением азитромицина. Один из способов измерения пульса — это цикл из 4 дней и 3 выходных. Многие врачи по-разному вводят антибиотики в импульсном режиме.

IV по сравнению с пероральными антибиотиками.

По моему опыту, я считаю, что большинство пероральных комбинаций антибиотиков работают примерно в 85 процентах случаев, в то время как лечение, эквивалентное внутривенному введению, работает примерно в 90 процентах случаев. Таким образом, большинству людей с хронической болезнью Лайма не требуются антибиотики внутривенно.

IV эквивалент лечения.

Я считаю, что либо бензатин пенициллин G (бициллин LA) 1,2 миллиона единиц, вводимый 3–4 раза в неделю, либо высокие дозы амоксициллина перорально по 500 мг 3–4 таблетки 3 раза в день почти так же эффективны, как схемы приема антибиотиков внутривенно. Эти схемы лечения обеспечивают эффективные уровни лекарств, которые проникают в ткани и мозг.

Продолжительность лечения.

Продолжайте лечение антибиотиками, пока вы не поправитесь. Для некоторых это может означать полное выздоровление, для других — нет.В начале лечения хронического Лайма трудно предсказать, какова будет продолжительность и степень выздоровления. Для получения дополнительной информации об этом см. «Как стать здоровым: смогу ли я?» Когда? Как я?

Обычно я предлагаю менять рецептурный антибиотик каждые шесть месяцев, чтобы предотвратить устойчивость к этому антибиотику. Тем не менее, я считаю, что травяные антибиотики хорошо работают в течение года или более, не меняя травы. Лайм нелегко развивает устойчивость трав к антибиотикам.

Пора прекратить полное лечение, когда у кого-то симптомы отсутствуют в течение двух месяцев или улучшения стабилизируются в течение четырех месяцев после внесения изменений в схему.В среднем человеку с хронической болезнью Лайма на выздоровление может потребоваться два года. Это в среднем. Некоторые находятся на шестимесячной программе, а другим могут потребоваться годы.

Следуйте инструкциям в разделе «Не может стать лучше?» Сделайте это, чтобы узнать, что еще следует предпринять, если антибиотики не работают или вы находитесь на плато.

Ремиссия.

Для некоторых с хронической болезнью Лайма излечения не происходит. Обратитесь к Готово? И «Как предотвратить рецидив» для обсуждения этого.

Реакция отмирания Герксхаймера.

Примерно в 90% случаев, когда антибиотики начинаются или меняются во время лечения, состояние человека изначально ухудшается.